Меню Рубрики

Анализ крови на содержание циклоспорина

Концентрация циклоспорина в крови при применении в терапевтических дозах (пиковая концентрация) составляет 150-400 мг/мл. Токсическая концентрация — более 400 мг/мл.

Период полувыведения циклоспорина — 6-15 ч.

Циклоспорин широко применяют как эффективный иммунодепрессант для угнетения реакции «трансплантат против хозяина» после операции по пересадке костного мозга, почки, печени, сердца и при лечении некоторых аутоиммунных заболеваний.

Циклоспорин представляет собой жирорастворимый пептидный антибиотик, который нарушает на ранней стадии дифференциацию Т-лимфоци-тов и блокирует их активацию. Он подавляет транскрипцию генов, кодирующих синтез ИЛ-2, 3, у-интерферона и других цитокинов, продуцируемых антигенстимулированными Т-лимфоцитами, но не блокирует влияние других лимфокинов на Т-лимфоциты и взаимодействие их с Аг.

Препарат вводят внутривенно и принимают перорально. При пересадке органов лечение начинают за 4-12 ч до операции трансплантации. При трансплантации красного костного мозга исходную дозу циклоспорина вводят накануне операции.

Обычно исходную дозу препарата вводят внутривенно медленно (капель-но в течение 2-24 ч) в 0,9% растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы из расчёта 3-5 мг/(кг-сут). В дальнейшем внутривенные инъекции продолжают в течение 2 нед, а затем переходят на пероральную поддерживающую терапию в дозе 7,5-25 мг/кг ежедневно.

После перорального приёма циклоспорин медленно и не полностью всасывается (20-50%). В крови 20% циклоспорина связывается с лейкоцитами, 40% — с эритроцитами и 40% находится в плазме на ЛПВП. В связи с таким распределением циклоспорина определение его концентрации в крови предпочтительнее, чем в плазме или сыворотке, так как более реально отражает истинную концентрацию. Циклоспорин почти полностью метаболизируется в печени и выводится с жёлчью. Время полувыведения препарата составляет 6-15 ч. Антиконвульсанты повышают метаболизм циклоспорина, а эритромицин, кетоконазол и блокаторы кальциевых каналов — снижают. Пик концентрации циклоспорина при пероральном приёме отмечают через 1-8 ч (в среднем — через 3,5 ч), снижение концентрации происходит через 12-18 ч. При внутривенном введении пик концентрации циклоспорина в крови наступает через 15-30 мин после окончания введения, снижение происходит через 12 ч.

Основной принцип оптимального применения циклоспорина — сбалансированный выбор между индивидуальной терапевтической и токсической концентрацией препарата в крови. Так как циклоспорин обладает выраженной внутри- и межиндивидуальной вариабельностью фармакокинетики

и метаболизма, подобрать индивидуальную дозу препарата очень трудно. Кроме того, принимаемая доза циклоспорина плохо коррелирует с его концентрацией в крови. Для того чтобы добиться оптимальной терапевтической концентрации циклоспорина в крови, необходимо проводить её мониторирование.

Правила забора крови на исследования. Исследуют цельную венозную кровь. Кровь берут в пробирку с этилендиаминтетрауксусной кислотой через 12 ч после приёма или введения циклоспорина. При пересадке почки терапевтическая концентрация циклоспорина через 12 ч после приёма должна находиться в диапазоне 100-200 мг/мл, при пересадке сердца — 150-250 мг/мл, печени — 100-400 мг/мл, красного костного мозга — 100-300 мг/мл [Тиц Н., 1997]. Концентрация ниже 100 мг/мл не оказывает иммуносупрессивного эффекта. Вместе с тем в первые недели после трансплантации при концентрации циклоспорина ниже 170 мг/мл трансплантат может отторгнуться, поэтому необходимо поддерживать её на уровне 200 мг/мл или выше, спустя 3 мес концентрацию обычно уменьшают до 50-75 нг/мл и поддерживают на таком уровне всю оставшуюся жизнь пациента [Wallach J.M.D., 1996]. Периодичность мониторинга циклоспорина в крови: ежедневно при пересадке печени и 3 раза в неделю при трансплантации почек, сердца.

Наиболее распространённый побочный эффект циклоспорина — не-фротоксичность, возникающая у 50-70% пациентов при пересадке почки и у трети пациентов при трансплантации сердца и печени. Циклоспорино-вая нефротоксичность может проявляться следующими синдромами:

■ запоздалым началом функционирования пересаженного органа, что имеет место у 10% пациентов, не получающих циклоспорин, и у 35% получающих его; эту проблема можно разрешить при снижении дозы циклоспорина;

■ обратимым снижением СКФ (может возникнуть при концентрации циклоспорина в крови 200 мг/мл и более, и всегда развивается при концентрации, превышающей 400 мг/мл); концентрация креатинина сыворотки крови начинает повышаться на 3-7-й день после увеличения концентрации циклоспорина, часто на фоне олигурии, гиперкали-емии и снижения почечного кровотока, и снижается через 2-14 дней после уменьшения дозировки циклоспорина;

■ хронической нефропатией с интерстициальным фиброзом, которая вызывает необратимую потерю почечной функции.

Обычно эти токсические эффекты обратимы при снижении дозировки препарата, но в большинстве случаев очень трудно дифференцировать цик-лоспориновую нефротоксичность от реакции отторжения трансплантата.

Другой тяжёлый, хотя и менее распространённый побочный эффект циклоспорина — гепатотоксичность. Поражение печени развивается у 4-7% пациентов с трансплантатами и характеризуется повышением активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и концентрации общего билирубина в сыворотке крови. Проявления гепатотоксичности зависят от дозы циклоспорина и обратимы при снижении дозировки.

Среди других побочных эффектов циклоспорина отмечают артериальную гипертензию и гипомагниемию.

источник

Для чего определяют содержание циклоспорина и такролимуса в крови?

Такролимус и циклоспорин — это препараты, подавляющие иммунитет (иммуносупрессоры). Их используют в трасплантологии для снижения вероятности отторжения пересаженных органов. Механизм действия данных препаратов сходен и заключается в подавлении активности Т-лимфоцитов.

Циклоспорин – это пептид, включающий в себя 11 аминокислот. Его можно принимать как через рот, так и вводить внутривенно. Скорость всасывания циклоспорина в первом случае предсказать трудно, так как она зависит от состояния желудочно-кишечного тракта, приема пищи и других факторов. Выводится из организма данный препарат преимущественно с желчью после предварительного метаболизма в печени, а также через почки. Период его полувыведения составляет от 8 до 24 часов. У детей циклоспорин выводится быстрее, чем у взрослых. При некоторых заболеваниях печени скорость его выведения замедляется. На его концентрацию в крови оказывают влияние многие фармацевтические препараты.

Такролимус является более активным препаратом. Он эффективен в меньших дозах, чем циклоспорин. Реакции отторжения органов на фоне применения такролимуса происходят реже. У него меньше побочных эффектов. Недостатком такролимуса является более высокая вероятность возникновения токсических эффектов при его передозировке. Его назначают перорально либо вводят внутривенно. Выводится препарат после предварительного распада в печени и тонком кишечнике в течение 8–82 часов.

Подбор оптимальной дозировки данных иммуносупрессивных препаратов является достаточно сложной задачей для врача. Для этого необходимо учитывать множество факторов: состояние пациента, наличие нарушений в работе желудочно-кишечного тракта и почек, индивидуальную восприимчивость к препарату, возможное влияние приема других лекарств на усвоение и выведение такролимуса и циклоспорина.

Наиболее достоверным способом определения уровня данных иммуносупрессоров в организме является количественное выявление их содержания в крови.

Показания к назначению анализа

Данный анализ облегчает врачам подбор индивидуальной дозы такролимуса или циклоспорина. Определение концентрации иммуносупрессора в крови позволяет избежать его передозировки и, соответственно, токсических эффектов. Последние проявляются тошнотой, рвотой, гиперплазией десен, повышенным давлением, диареей, тремором, а у женщин даже оволосением по мужскому типу.

Направляют на это исследование обычно трансплантологи. Пройти его можно в медицинском учреждении, имеющем необходимые анализаторы для проведения исследования.

Подготовка к исследованию

Материалом для этого анализа является кровь из вены пациента. Время взятия образца крови определяет лечащий врач. Чаще всего обследование проводят через 12 часов после очередного приема исследуемого препарата.

Интерпретация результатов анализа

Концентрация данных препаратов в крови измеряется в нг/мл или в мкг/мл. Ее оптимальные границы определяет лечащий врач индивидуально для каждого пациента. Циклоспорин может вызывать токсические эффекты в концентрации от 400 нг/мл, а такролимус — в концентрации от 20 нг/мл.

Уровень такролимуса в крови может повышаться вследствие нарушения выведения этого препарата, например, при холестазе. Аномальные результаты содержания такролимуса в крови могут быть получены у пациентов, имеющих тесный контакт с животными и производными сыворотки последних, а также у больных, в лечении которых используются мышиные моноклональные антитела.

Информация размещена на сайте только для ознакомления. Обязательно необходима консультация со специалистом.
Если вы нашли ошибку в тексте, некорректный отзыв или неправильную информацию в описании, то просим вас сообщать об этом администратору сайта.

Отзывы размещенные на данном сайте являются личным мнением лиц их написавших. Не занимайтесь самолечением!

источник

Циклоспорин – лекарственный препарат, иммуносупрессант, угнетающий функцию клеточного звена иммунитета и предотвращающий отторжение трансплантированного органа или ткани.

Консупрен, Оргаспорин, Панимун Биорал, Сандиммун, Сандиммун Неорал, Циклопрен, Циклорал-ФС, Экорал.

Cyclosporine, CSA Level, Gengraf, Neoral, Sandimmune.

Нг/мл (нанограмм на миллилитр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

  • Не принимать пищу в течение 2-3 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
  • Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Циклоспорин — сильный иммунодепрессант, применяемый для предотвращения отторжения трансплантатов органов и тканей. Он селективно влияет на Т-лимфоциты, угнетает клеточное звено иммунной системы. Кроме трансплантологии, циклоспорин применяется для лечения аутоиммунных заболеваний: эндогенного увеита, ревматоидного артрита, тяжелого псориаза и атопического дерматита, гломерулонефрита, хронической, резистентной к терапии крапивницы. В отличие от цитостатиков, циклоспорин не угнетает кроветворение и фагоцитоз.

Фармакокинетические параметры абсорбции, периода полувыведения препарата варьируются в зависимости от лекарственной формы, индивидуальных особенностей пациента, лекарственного взаимодействия. В печени циклоспорин активно трансформируется ферментом CYP3A4 до 30 менее активных метаболитов. Препарат выводится преимущественно с желчью и только в небольшом количестве с мочой.

Циклоспорин взаимодействует со многими лекарствами, повышает нейро- и нефротоксичность антибиотиков и противогрибковых препаратов, других иммунодепрессантов. Имеет узкое терапевтическое окно с частым развитием нежелательных явлений, что указывает на необходимость регулярного мониторинга его концентрации в крови.

Большинство побочных эффектов циклоспорина дозозависимые. На фоне приема препарата могут возникнуть повышение артериального давления, головная боль, боли в мышцах, парестезии, тремор, судороги, тошнота, рвота, диарея, избыточное оволосение, гиперплазия десен, нарушение функции печени, панкреатит, повышение уровня холестерина в крови, изменение уровня электролитов, бактериальные, грибковые, паразитарные и вирусные инфекции, нарушение функции почек.

При начальной терапии циклоспорином (первые 2 месяца после трансплантации) рекомендовано поддерживать концентрацию препарата в крови в пределах 150-400 нг/мл.

Целевая концентрация препарата в крови зависит от клинического протокола ведения пациента, вида трансплантата, риска отторжения, одновременно принимаемых иммунодепрессантов. Через 2 месяца после трансплантации целевую дозу и уровень препарата в крови обычно снижают до 75-300 нг/мл. Большинство пациентов имеет оптимальный ответ на применение циклоспорина при его концентрации в крови 100-400 нг/мл.

Материал для анализа берется непосредственно перед введением плановой дозы. Для исследования забирают цельную кровь, так как до 80% препарата проникает в эритроциты. Кровь, взятая в другое время, имеет более высокие показатели. Также может анализироваться уровень циклоспорина в крови через 2 часа после введения препарата (С2-мониторинг), но в таком случае на показатели терапевтической концентрации данного иммуносупрессанта ориентироваться нельзя.

Для чего используется исследование?

  • Мониторинг концентрации циклоспорина в крови, особенно при совместном назначении препаратов со свойствами индукторов или ингибиторов фермента CYP3A4;
  • подбор и коррекция оптимальной дозы для иммуносупрессии при минимальной токсичности;
  • выявление токсичного уровня препарата;
  • оценка лекарственного взаимодействия;
  • мониторинг регулярности приема препарата.

Когда назначается исследование?

  • Сразу после назначения циклоспорина 2-3 раза в неделю, затем периодически (раз в 1-2 месяца) после достижения стабильной или поддерживающей дозы;
  • при подозрении на нарушение дозирования препарата;
  • при коррекции дозы или изменении в назначении других одновременно принимаемых препаратов;
  • при появлении побочных эффектов.

Терапевтический диапазон концентрации циклоспорина указывается лечащим врачом соответственно клинической ситуации (поддерживающая/вводная терапия). Токсичная концентрация: значения выше 400 нг/мл.

Результаты исследования анализируются только с учетом клиники заболевания, схемы лечения, лекарственного взаимодействия.

Что может влиять на результат?

  • Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, фенитоин; нафциллин, сульфадимидин при его введении; рифампицин; октреотид; пробукол; орлистат; препараты, содержащие зверобой продырявленный; троглитазон;
  • препараты, повышающие концентрацию циклоспорина: некоторые антибиотики-макролиды (в основном эритромицин и кларитромицин); кетоконазол, флуконазол, итраконазол; дилтиазем, никардипин, верапамил; метоклопрамид; пероральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон (высокие дозы); аллопуринол; амиодарон; холиевая кислота и ее производные.



  • Данное исследование строго специфично для определения циклоспорина и не имеет перекрестного реагирования с метаболитами других иммунодепрессантов.
  • Результаты определения концентрации циклоспорина являются только одним из факторов, определяющих режим дозирования, и анализируются лечащим врачом с учетом различных клинических и лабораторных показателей.
  • В период приема препарата рекомендовано регулярно контролировать функции печени и почек, уровень липидов и электролитов.
[06-034] Мочевина в сыворотке [06-021] Креатинин в сыворотке [06-005] Амилаза общая в сыворотке [06-033] Мочевая кислота в сыворотке [06-003] Аланинаминотрансфераза (АЛТ) [06-010] Аспартатаминотрансфераза (АСТ) [40-120] Биохимические показатели — билирубин (общий, прямой, непрямой) [40-039] Биохимические показатели — липидограмма

Кто назначает исследование?

Трансплантолог, гематолог, онколог, иммунолог, нефролог, ревматолог.

  1. Dunn CJ, Wagstaff AJ, Perry CM, et al: Cyclosporin: an updated review of the pharmacokinetic properties, clinical efficacy, and tolerability of a microemulsion-based formulation (Neoral) 1 in organ transplantation. Drugs 2001;61(13):1957-2016.
  2. Kahan BD, Keown P, Levy GA, et al: Therapeutic drug monitoring of immunosuppressant drugs in clinical practice. Clin Ther 2002 March; 24(3):330-350.
  3. Morris R. G. Cyclosporin Therapeutic Drug Monitoring — an Established Service Revisited. Clin Biochem Rev. 2003 May; 24(2): 33–46.
  4. Moyer TP, Post GR, Sterioff S, et al: Cyclosporine nephrotoxicity is minimized by adjusting dosage on the basis of drug concentration in blood. Mayo Clin Proc 1988 March;63(3):241-247.

источник

Каждое лекарственное средство характеризуется рядом свойств, в том числе широтой терапевтического действия – интервалом между минимальной эффективной дозой препарата и токсичной дозой. Таким образом, при неточном соблюдении дозировки терапевтическое действие лекарственного средства может перейти в токсическое. Для достижения максимального лечебного и минимального токсического эффектов фармакологами разработаны оптимальные дозировки лекарственных препаратов.

Процессы распределения лекарства в организме, его трансформации и выведения очень индивидуальны, поэтому при приеме одного и того же количества лекарства разными пациентами его концентрация в крови по истечении некоторого времени будет различной. Чтобы лечение было продуктивным и не наносило вреда, дозу лекарственного средства подбирают для конкретного пациента методом терапевтического лекарственного мониторинга.

Это исследование заключается в подсчете концентрации лекарственного вещества в моче, крови, плазме и других биологических жидкостях после приема или введения препарата.

  • для установления дозировки лекарственного средства конкретному пациенту;
  • для поиска индивидуальной концентрации лекарственного средства, при которой лечение наиболее эффективно;
  • для предупреждения токсических эффектов, если препарат относительно медленно выводится и накапливается в организме.

Циклоспорин относится к классу иммуносупрессоров и предотвращает отторжение трансплантированных органов. Он представляет собой полипептид из 11 аминокислот, воздействующий преимущественно на T-лимфоциты.

После приема всасывание циклоспорина происходит частично и медленно. 60% препарата связывается с клетками крови – эритроцитами и лейкоцитами, 40% находится на липопротеинах плазмы. В связи с этим концентрацию лекарственного средства определяют преимущественно в крови, а не в плазме. Выведение из организма происходит с желчью. Период выведения 50% принятого препарата – от 6 до 15 часов. Ускоряют метаболизм циклоспорина противосудорожные средства, замедляют – эритромицин и антагонисты кальция. В целом на кинетику и метаболизм этого лекарственного средства влияют много факторов, что усложняет подбор индивидуальной дозировки препарата. К тому же нет точно выраженной зависимости между принятой внутрь дозой лекарства и его концентрацией в крови, что делает необходимым проведение мониторинга.

Из вены производится забор крови спустя 12 часов после введения или приема циклоспорина. Частота мониторинга крови при трансплантации печени – ежедневно, при пересадке почек или сердца – трижды в неделю.

  • концентрация 100 г/л и ниже не оказывает нужного эффекта;
  • через 12 часов концентрация должна составить 100–200 г/л при трансплантации почки, 100–400 г/л при трансплантации печени, 100–300 г/л для костного мозга;
  • через 3 месяца терапии концентрацию нужно уменьшить до 50–75 г/л и постепенно снижать при постоянном контроле самочувствия пациента.
Читайте также:  Сдать анализ крови в гемотест

Стоимость анализов Вопрос: Здравствуйте! Просьба, написать стоимость следующих анализов. Планирую сдавать в г.Сочи Старонасыпная ул., 22, микрорайон Адлер, БЦ Офис Плаза, эт. 2 Для женщины: 1.УЗИ органов малого таза на 5-8 день менструального цикла. 2.Определение группы крови( в том числе и резус фактора). 3.Клинический анализ крови, включая свертываемость крови 4.Биохимический анализ крови (в т.ч. глюкоза, общий белок, прямой и непрямой билирубин, мочевина) 5.Анализ крови на сифилис, ВИЧ, гепатиты В и С 6.Коагулограмма (по показаниям) 7.Общий анализ мочи 8.Исследование состояния матки и маточных труб (лапароскопия, гистеросальпингография или гистеросальпингоскопия) — по показаниям. 9.Инфекционное обследование: — бактериологическое исследование отделяемого влагалища, цервикального канала из уретры (мазок на флору) — микроскопическое исследование отделяемого цервикального канала на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, трихомонады, грибы рода Candida (посев из цервикального канала) — ПЦР (хламидии, уреа- и микоплазмы, вирус простого герпеса I-II типов, цитомегаловирус) (цервикальный канал) — определение антител класса М, G на токсоплазму, краснуху (кровь) 10.ЭКГ 11.Флюорография легких (действительна 12 месяцев). 12.Консультация терапевта 13.Кольпоскопия и цитологическое исследование шейки матки . 14.Маммография (женщинам старше 35 лет), УЗИ молочных желез (женщинам до 35 лет). 15.Хромосомный анализ супружеским парам старше 35 лет, женщинам, имеющим в анамнезе случаи врожденных пороков развития и хромосомных болезней, в том числе и у близких родственников; женщинам, страдающим первичной аменореей. 16.Гистероскопия и биопсия эндометрия (по показаниям). 17.Гормональное обследование: кровь на 2-5 дни менструального цикла: ЛГ, ФСГ, пролактин, тестостерон (св., общ.), эстрадиол, прогестерон, кортизол (800-1700), Т3 св, Т4 св, ТТГ, СТГ, АМГ , 17-ОП, ДГА-S . кровь на 20-22 день цикла: прогестерон. 18. Консультация эндокринолога(по показаниям). 19. Заключение профильных специалистов при наличии экстрагенитальной патологии (по показаниям). 20.УЗИ щитовидной железы и паращитовидных желез, почек и надпочечников (по показаниям). Для мужчины: 1.Анализ крови на сифилис, ВИЧ, гепатиты В и С (анализы действительны 3 месяца). 2. Спермограмма и МАР-тест 3. Микроскопическое исследование эякулята на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, трихомонады, грибы рода Candida (посев эякулята) (анализы действительны 6 месяцев). 4.ПЦР (хламидии, уреа- и микоплазмы, вирус простого герпеса I-II типов, цитомегаловирус) (эякулят). 5.Консультация андролога/уролога .

источник

Использование: медицина, лабораторная диагностика при трансплантации органов и аутоиммунных заболеваниях. Цель: упрощение и повышение экономичности способа. Сущность изобретения: пробу крови больного обрабатывают смесью, составляющей из 4,2 мм буферного раствора Хепес с рН 7,8, пептидил-пропил-цис-трансизомеразы с удельной активностью 500 моль/мин х мг и молекулярным весом 17 кD, 0,1 мг GLT-ALA-ALA-Pro-фенил-аланин-4-нитроанилида, инкубируют в течение 20 мин при 5 o С с последующей спектрофотометрией при 410 нм и определением концентрации циклоспорина А с помощью калибровочной кривой. Чувствительность способа: 50 нг в 1 мл. крови. 2 ил., 1 табл.

Изобретение относится к способу определения концентрации циклоспорина А и его биологически активных производных. Его можно использовать в медицинских и биологических лабораториях. Определение имеет диагностическое значение в случае пациентов с трансплантатами органов и аутоиммунными заболеваниями.

Обнаружение концентрации циклоспорина А важно для терапевтического наблюдения в случае пациентов, которые лечатся медикаментами, обладающими классом веществ циклоспоринов в качестве терапевтически важного лекарства.

Концентрация циклоспорина А и его биологически активных производных должна определяться в водных системах, прежде всего в биологических жидкостях, в особенности в сыворотке крови или плазме, однако, также в ликворе, синовиальной жидкости, моче или суспензиях клеток крови, соответственно, в гомогенатах тканей.

В основном определение концентрации и его производных используется при установлении и наблюдении терапевтически рациональной концентрационной области у пациентов с трансплантированными органами, которые получают для избежания реакций отторжения, соединения, как циклоспорами, в качестве медикамента.

На основании относительно незначительной терапевтически рациональной широты медикаментации, для избежания иммунологических реакций по отношению к трансплантату при слишком малой дозировке, соответственно, для избежания токсических побочных действий при слишком высокой дозировке необходимо измерять концентрацию лекарства в жидкостях организма пациентов.

Необходимость этого определения концентрации, далее, вытекает из индивидуальных различий естественного вывода этих лекарств на изменяющихся при более длительном лечении индивидуальных скоростей удаления, которые являются предпосылкой для дифференциального дозирования медикамента.

Обычно определение концентрации циклоспорина А и его производных осуществляется посредством иммунологического (Transplant. Proc. 1983, v. 15, pp. 2438-2441) или хроматографического способа (Clivical Chem. 1987, v. 33, pp. 2272-74).

Иммунологические способы основываются на получение пригодного антитела против интересующего циклоспорина. С помощью этого антитела тогда посредством используемых методов иммуноанализа удается определять концентрацию антигена. Недостатки этих методов заключаются в особенности в очень дорогостоящей, производимой частично вручную методике и возможной перекрестной реакции с терапевтически неэффективными соединениями. Хроматографические методы используют отделение обнаруживаемого соединения от определения мешающих веществ с помощью физических эффектов. Чувствительность обнаружения благодаря этому сильно затрагивается качеством детектора, как также и качеством разделения. Особые недостатки этого способа это дорогостоящая необходимая приборная техника и относительно большое количество материала, чтобы, например, можно было определять уровень циклоспорина в плазме крови.

Цель изобретения разработка простого способа количественного определения биологически эффективных циклоспоринов в крови пациентов, которые лечатся этим классом веществ.

Задачей изобретения является простой способ, который на основании своей высокой чувствительности с использованием незначительных количеств проб пригоден для определения циклоспоринов, причем, после добавки определенного количества изомерирующего N-терминальную пептидную связь до пролина фермента, измеряют подавление катализируемой ферментом изомеризации пролинсодержащего субстрата и из него по градуировочной кривой определяют концентрацию циклоспорина А. В качестве циклоспоринов имеют значение также соединения, которые химически производятся от класса субстратов циклоспорина в смысле производных и биологически активны как циклоспорин А. Для осуществления способа используется каталитически активная и чувствительная к циклоспорину поптидил-пролил-цис-транс-изомераза (PPlase).

Пригодными субстратами являются соединения типа Хаа-Pzo-Yaa, с помощь которых можно обнаруживать реакцию PPlase. Предпочтительно при этом используются такие субстраты, в которых Yaa обозначает хромогенную группировку, как, например, фенилаланин-4-нитроанилид, и в которых Хаа обозначает аминоацильные остатки, как, например, Suc-Ala-Ala. Дальнейшей характеристикой пригодного субстрата является свойство cубстрата для необходимой для обнаружения PPlasе индикаторной системы посредством пригодной протеазы, как, например, химотрипсии, тромбин или человеческие лейкоциты, эластазы, при условиях среды (рН-значение, состав буфера, температура и ионная сила), которые известны для протеолитических систем. Чувствительная к циклоспорину PPlase с молекулярным весом 17 кD может выделяться, например, из почек свиней по известным методикам. Концентрацию циклоспорина можно определять из сравнения активностей измерений без циклоспорина (сравнительное значение) и измерение активности PPlase с дачей циклоспорина, при этом в качестве меры для уровня циклоспорина могут служить как присущая организму изомераза, так и также содержащиеся в опыте изомеризующие активности. Осуществление определения активности PPlase, включая определение концентрации циклоспоринов должно в дальнейшем поясняться подробнее двумя примерами осуществления.

Расчет: обычно концентрация подавляющего вещества (ингибитора) определяется из ингибирования в процентах определенного добавленного количества фермента руководствуясь градуировочной кривой. Такая типичная градуировочная кривая представлена на рис. 1 для примера осуществления 1 и на рис.2 для примера осуществления 2.

Химотрипсин: альфа-химотрипсин из поджелудочной железы крупного рогатого скота (3-х кратного перекристаллизован, Берингар (ФРГ), 24 мг в 4,2 мл буфера.

Субстрат: GLT-Ala-Ala-Pro-Phe-NHNp 14 мг в 10 мл диметилсульфоксида PPlase: из свиных почек выделена уд.активность 500 моль/мин х мг.

Измерительный прибор: регистрирующий спектрофотометр.

Длина волны измерения: 410 нм.

Время прединкубации: 20 минут Температура реакции: 5 o C Проба: человеческая плазма-pool, к которой добавлено 5,8,30,36,40 нг/мл циклоспорина А.

Определение активности: а) расчет константы скорости из измеряемой смеси (к измеряемая смесь) и холостой пробы (к холостая смесь) дает кинетику во времени первого порядка), б) расчет измеренной активности пробы: Концентрация циклоспорина: определение с помощью граудировочной кривой.

Буфер: 0,035 M HEPESpH 7,8 Химотрипсин: альфа-химотрипсин из поджелудочной железы крупного рогатого скота (трехкратно перекристаллизован, Берингер (ФРГ) 35 мг в 4,2 мл буфере.

Субстрат: GLA-ALA-Pro-Phe-NHNp 14 мг в 10 мл диметилсульфоксида.

PPlase: из свиных почек выделен, уд.активность 500,0 моль/моль х мг.

Измерительный прибор: регистрирующий спектрофотометр
длина волны измерения: 410 нм
время прединкубации: 20 минут
температура реакции: 5 o C
проба: человеческая плазма-pool, к которой добавлено 5,8,18,30,36,40 нг/мл циклоспорина-А.

Измеряемая смесь, холостая проба и определение активности как в примере 1.

Концентрация циклоспорина: определение с помощью градуировочной кривой.

Способ определения циклоспорина А в крови, включающей обработку пробы крови реагентами и анализ результатов реакции, отличающийся тем, что с целью упрощения и повышения экономичности способа, пробу крови обрабатывают смесью, состоящей из 4,2 мл 0,035 М буферного раствора Хепес с рН 7,8, пептидил-пролил-цис-трансизомеразы с удельной активностью 500 моль/мин х мг и молекулярным весом 17 кД, 0,1 мг GLT-ALA-ALA-Pro-фенил-аланин-4-нитроанилида, инкубацию проводят в течение 20 минут при 5 o С с последующей спектрофотометрией при 410 нм и определением концентрации циклоспорина А с помощью калибровочной кривой.

Способ определения циклоспорина А в крови, включающий обработку пробы крови реагентами и анализ результатов реакции, отличающийся тем, что, с целью упрощения и повышения экономичности способа, пробу крови обрабатывают смесью, состоящей из 4,2 мл 0,035 М буферного раствора Хепес с pH 7,8 петидил-пролил-цис-трансизомеразы с удельной активностью 500 моль/мин мг и мол. м. 17 кД, 0,1 мг GLT-ALA-ALA-Pro-фенил-аланин-4-нитроанилида, инкубацию проводят в течение 20 мин при 5 o С с последующей спектрофотометрией при 410 нм и определением концентрации циклоспорина А с помощью калибровочной кривой.

источник

Сайт предоставляет справочную информацию исключительно для ознакомления. Диагностику и лечение заболеваний нужно проходить под наблюдением специалиста. У всех препаратов имеются противопоказания. Консультация специалиста обязательна!

Циклоспорин – лекарственный препарат из группы иммунодепрессивных средств, т.е. препаратов, подавляющих иммунитет. Подавление иммунного ответа организма особое значение имеет при пересадке (трансплантации) органов и тканей от другого человека: почек, сердца, кожи и др. В этих случаях организм расценивает пересаженный орган как чужеродный и с помощью иммунного ответа пытается его отторгнуть.

Не менее важным иммунодепрессивное действие препарата является и при так называемых аутоиммунных заболеваниях, когда в результате иммунологических нарушений организм начинает вырабатывать антитела против своих собственных клеток и тканей, расценивая их как чужеродные и тем самым разрушая их.

Циклоспорин подавляет процесс образования и увеличения числа Т-лимфоцитов (клеток крови, участвующих в образовании антител) и снижает продукцию других биологически активных веществ, также участвующих в иммунном ответе.

Действие препарата на лимфоциты обратимое, к тому же процессы кроветворения при этом не подавляются. Важным является и то, что Циклоспорин не подавляет функцию других иммунных клеток в организме (фагоцитов), способных захватить и переварить возбудителей инфекций.

Циклоспорин нашел применение (в виде капель) и в офтальмологии. Он усиливает функцию слезной железы при сухом глазе, хотя точного объяснения механизма этого влияния пока нет. При использовании в каплях препарат оказывает также иммуномодулирующее (восстанавливает местный иммунитет) и противовоспалительное действие. Исчезают неприятные ощущения в глазу, повышается острота зрения, обеспечивает стабилизацию слезной пленки на роговице.

  • Капсулы по 25 мг, 50 мг и 100 мг Циклоспорина, по 5 и 10 штук в упаковке.
  • Раствор (масляный) по 50 мл во флаконе для внутреннего приема – в 1 мл раствора 100 мг Циклоспорина.
  • Концентрат в ампулах (для внутривенного введения) по 1 мл и 5 мл – соответственно, по 50 мг и 650 мг Циклоспорина в 1 мл.
  • Капли глазные (эмульсия) Рестасис 0,05% – в 1 мл 500 мкг Циклоспорина.
  • Повышенная индивидуальная чувствительность к препарату (в том числе и к касторовому маслу, входящего в некоторые лекарственные формы Циклоспорина);
  • злокачественные заболевания;
  • предраковые заболевания кожных покровов;
  • детский возраст (для лечения ревматоидного артрита и псориаза);
  • детям до 1 года;
  • беременность;
  • грудное вскармливание;
  • острые инфекции глаз (для местного применения).

С осторожностью применяется Циклоспорин в таких случаях:

  • при ветряной оспе – в период заболевания или вскоре после выздоровления, а также в инкубационном (скрытом) периоде после контакта с больным;
  • при опоясывающем герпесе и других вирусных инфекциях – в связи с риском генерализации инфекции;
  • при инфекционных процессах;
  • при почечной и печеночной недостаточности;
  • при избыточном содержании калия в крови;
  • при повышении артериального давления;
  • при мальабсорбции (нарушении всасываемости питательных веществ в пищеварительном тракте);
  • при перенесенном ранее герпетическом кератите (для местного применения).

Важно! В период лечения Циклоспорином нельзя проводить вакцинацию с использованием живых ослабленных вакцин (против полиомиелита, кори, краснухи, эпидемического паротита).

Частота возникновения, спектр и тяжесть побочных реакций могут зависеть от дозировок препарата и длительности курса лечения. После трансплантации органов применяются более высокие дозы Циклоспорина и длительность лечения больше, чем при других показаниях, поэтому побочные действия препарата могут проявляться чаще и в более выраженной форме.

Применение глазной эмульсии Рестасис также может иметь побочные реакции:

  • очень часто (17%) – жжение в глазах;
  • часто (от 2 до 10%) – покраснение конъюнктив, ощущение инородного тела, затуманивание зрения, зуд и боль в глазах, светобоязнь, выделения из глаз, головная боль;
  • редко (менее 1%) – отек и покраснение век; головокружение, тошнота, изъязвление роговицы, сыпь, повышенное слезотечение.

Как применять Циклоспорин?
Лечение Циклоспорином проводится только в специализированных стационарах под контролем врача, имеющего опыт лечения антидепрессантами. Циклоспорин применяется внутрь или вводится внутривенно капельно. Рекомендуется отдавать предпочтение внутреннему приему препарата и по возможности быстро переходить на него после внутривенного введения.

Готовить раствор для внутривенного введения следует в стеклянных контейнерах (флаконах), т.к. касторовое масло препарата может взаимодействовать с поливинилхлоридом контейнера. Допустимо использование пластиковых контейнеров, но соответствующих спецификации Европейской фармакопеи «Пластмассовые контейнеры для крови». Пробки и контейнеры не должны иметь в составе силиконового масла.

Приготавливая раствор для внутривенного введения, используют физиологический раствор (0,9%) хлорида натрия или 5% раствор глюкозы. Концентрат Циклоспорина разводят в соотношении от 1:20 до 1:100 (по назначению врача) перед применением. Вводят раствор медленно, в течение 2-6 часов (скорость введения определяет врач).

При трансплантации органов введение Циклоспорина начинают за 4-12 часов до операции, а при пересадке костного мозга – накануне операции. С целью профилактики аллергических реакций одновременно назначаются антигистаминные (противоаллергические) лекарственные средства. Обычно внутривенное введение препарата проводится в течение 2 недель, а затем лекарство принимают внутрь. Суточную дозу чаще всего делят на 2 приема.

В связи с выраженным токсическим воздействием препарата в период лечения проводится систематический контроль крови: определение уровня билирубина и активности трансаминаз (ферментов печени), уровней мочевины, креатинина, липидов и амилазы, содержание электролитов в плазме крови (калия, магния). В случае стойкого повышения этих показателей дозу Циклоспорина снижают.

Повышение уровня креатинина в плазме крови может отмечаться при реакции отторжения и при токсическом воздействии препарата на почки. При повышении уровня креатинина более 30% доза Циклоспорина снижается на 25%; при повышении креатинина в 2 раза – доза снижается на 50%. Если при снижении дозы уровень креатинина не снизился за 4 недели – Циклоспорин отменяется.

Грейпфрутовый сок способен влиять на эффективность Циклоспорина, поэтому употреблять его во время лечения не рекомендуется. При появлении побочных реакций со стороны почек, печени или при повышенном содержании липидов в крови следует придерживаться специальной диеты (по рекомендации врача).

Применение глазной эмульсии (капель) Рестасис
Перед вскрытием флакончик с эмульсией следует несколько раз перевернуть (до получения однородной белого цвета непрозрачной жидкости). Затем флакон вскрывают и проводят закапывание глаз. При этом не следует прикасаться наконечником флакона к конъюнктиве глаза или к любому предмету (во избежание инфицирования эмульсии).

Читайте также:  Рак яичка у мужчин анализ крови

При «сухом глазе» пользоваться линзами не рекомендуется. Если все же используются линзы, то их следует перед закапыванием снять, вновь надеть можно через 15 минут. Использование глазных капель Рестасис может временно снижать остроту зрения, поэтому в период лечения следует отказаться от управления транспортными средствами и выполнения работы с потенциально опасным оборудованием.

Дозировка Циклоспорина
Основной принцип назначения Циклоспорина – определить индивидуальную для каждого пациента иммунодепрессивную дозу (дозу, подавляющую иммунитет) и переносимую дозу (не оказывающую токсического действия).

Дозы подбираются в зависимости от цели назначения и под ежедневным контролем концентрации Циклоспорина в крови . После подбора дозы концентрацию препарата в крови определяют 2 раза в неделю (в первые 2 недели), затем 1 раз в неделю (с 3 по 6 неделю). На этапе амбулаторного лечения – 1 раз в 2-3 месяца.

Особенно тщательный контроль уровня Циклоспорина в крови и коррекция дозировки должны проводиться в случаях одновременного применения его с препаратами, способными изменять концентрацию Циклоспорина. Для контроля используют радиоиммунологический метод исследования.

1.Дозы Циклоспорина при трансплантации:

  • При пересадке костного мозга суточная доза Циклоспорина для внутривенного введения накануне операции и в течение 2 недель после нее составляет 2-6 мг на 1 кг массы тела больного. При приеме внутрь перед операцией и на 2 недели послеоперационного периода суточная доза составляет 12,5-15 мг/кг массы тела. При комбинированном применении Циклоспорина с другими иммунодепрессивными препаратами или глюкокортикоидами дозы могут быть более низкими.
    Затем назначается поддерживающая доза – 12,5 мг/кг веса тела в сутки. Поддерживающая терапия проводится в течение 3-6 месяцев с последующим постепенным снижением дозы, и через 1 год лечение прекращают.
  • При пересадке органов суточная доза при внутривенном введении перед операцией и на протяжении 1-2 недель в послеоперационном периоде составляет 3-5 мг/кг массы тела больного. Дозу препарата затем постепенно (под контролем концентрации его в крови) снижают до поддерживающей суточной дозы из расчета 0,7-2 мг/кг массы тела. Дозу снижают на 5% в неделю.
    При внутреннем приеме суточная доза, назначаемая за 12 часов до операции и в течение 1-2 недель после нее, определяется из расчета 10-15 мг/кг массы тела и делится на 2 приема. Затем постепенно (5% в неделю) дозу снижают до поддерживающей суточной дозы – 2-6 мг/кг веса. При комбинации с другими иммунодепрессантами или глюкокортикостероидными препаратами дозы Циклоспорина будут меньше (начальная суточная доза 3-6 мг/кг веса).
    Если после отмены препарата появляются признаки отторжения, лечение возобновляется.

2.Дозы Циклоспорина при аутоиммунных заболеваниях:

  • При ревматоидном артрите суточная доза в первые 6 недель терапии равна 3 мг/кг массы тела (в 2 приема). Доза может быть повышенной до 5 мг/кг веса при недостаточном эффекте от первоначальной дозы и при удовлетворительной переносимости препарата.
    Продолжительность курса лечения определяется индивидуально (до 12 недель). Затем назначается поддерживающая терапия в индивидуально подобранной дозировке. Циклоспорин можно комбинировать при этом с малыми дозами нестероидных противовоспалительных препаратов или глюкокортикоидов.
  • При нефротическом синдроме (заболевания почек, проявляющиеся отеками, появлением белка в моче и др.) для достижения периода ремиссии заболевания применяется лечение Циклоспорином в суточной дозировке для взрослых 5 мг/кг веса (в 2 приема). Препарат в такой дозе может назначаться только при условии нормальной деятельности почек. Если же функция почек снижена, то доза препарата должна быть не выше 2,5 мг/кг веса тела больного в сутки.
    Если лечение одним Циклоспорином не дало положительного результата, то используется комбинация его с глюкокортикостероидами в небольших дозах (внутрь). По достижению желаемого эффекта доза постепенно снижается до минимально эффективной. Если трехмесячный курс лечения не дал желаемого результата, лечение препаратом прекращается.
  • При атопическом дерматите: начальная суточная доза – 2,5 мг/кг веса больного. При тяжелом течении заболевания используются более высокие суточные дозы Циклоспорина – до 5 мг/кг массы тела. При получении эффективного результата дозу постепенно снижают (по назначению врача) до полной отмены препарата.
  • При псориазе для достижения ремиссии процесса применяется доза 2,5 мг/кг веса тела в сутки (за 2 приема). При тяжелом течении псориаза суточная доза может рассчитываться по 5 мг/кг в сутки. Если такая доза за 6 недель лечения не дала положительного результата, Циклоспорин необходимо отменить. Минимально эффективная доза для поддерживающей терапии не должна быть выше 5 мг/кг веса тела в сутки.
  • При эндогенных увеитах начальная суточная доза препарата равна 5 мг/кг массы тела (за 1 или же несколько приемов) до повышения остроты зрения и стихания воспалительных симптомов. В случаях тяжелого течения заболевания суточная доза может быть увеличена до 7 мг/кг на непродолжительный срок. При получении эффекта от лечения дозу Циклоспорина постепенно снижают до минимально эффективной, но не более 5 мг/кг за сутки для поддерживающей терапии в период ремиссии. При отсутствии результата после трех месяцев лечения препарат отменяется.

3.Дозы Циклоспорина при использовании глазной эмульсии
При местном лечении Циклоспорином (глазной эмульсией) закапывают по 1 капле в конъюнктивальный мешок глаза 2 раза в сутки с перерывом в 12 часов.

Циклоспорин при местном применении не накапливается в крови: после 12 месяцев лечения концентрация препарата ниже определяемого уровня.

Детям первого года жизни Циклоспорин не назначается. Детям старше 1 года, как и взрослым больным, в соответствии с показаниями дозы рассчитывают на 1 кг веса ребенка. При нефротическом синдроме доза для детей отличается от дозы взрослых: она составляет 6 мг на 1 кг массы тела ребенка в сутки в 2 приема (у взрослых – 5 мг/кг).

Биодоступность (эффективность) Циклоспорина при его приеме у детей внутрь значительно повышается при параллельном назначении витамина Е (водорастворимой его формы).

Экспериментальные исследования на животных свидетельствуют об отсутствии отрицательного влияния Циклоспорина на плод. Однако практика применения препарата у беременных женщин (с пересадкой органов) незначительна. В этих случаях отрицательного воздействия на плод и течение беременности не было. Исследований по применению Циклоспорина в виде капель при беременности не проводилось.

Исходя из этого, Циклоспорин при беременности может быть использован только в случае превышения ожидаемого эффекта над риском возможного влияния на плод. Глазные капли Циклоспорина при беременности женщинам не назначаются.

Учитывая факт выделения препарата с грудным молоком, Циклоспорин не рекомендуется назначать в период лактации. В случае возникшей необходимости его применения кормление грудью прекращается.

  • Одновременное применение Циклоспорина с такими антибиотиками, как Ципрофлоксацин, Амфотерицин В, Колхицин, группа аминогликозидов, Мелфалан, Триметаприм, с противовирусными лекарственными средствами и с препаратами из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ) усиливает токсическое воздействие на почки.
  • Риск возникновения побочных реакций со стороны почек повышают также и назначение нестероидных противовоспалительных средств и мочегонных совместно с Циклоспорином.
  • Препараты калия и калийсберегающие мочегонные средства, гепарин, сердечные гликозиды, Суксаметоний в комбинации с Циклоспорином способствуют появлению избыточного количества калия в крови.
  • Концентрацию Циклоспорина в крови повышают препараты: Доксициклин, Эритромицин, Хлорамфеникол, Джозамицин, Рокситромицин, Кларитромицин, Кетоконазол, Мидекамицин, Флуконазол, Итраконазол, Никардипин, Пропафенон, Дилтиазем, Верапамил, Амиодарон, Метоклопрамид, Карведилол, Даназол, Метилпреднизолон (в высоких дозах), Фолиевая кислота, Бромокриптин, Аллопуринол, Цизаприд, Циметидин, Такролимус, Ранитидин, Глибенкламид, ингибиторы протеаз ВИЧ (препараты для лечения ВИЧ-инфекции), андрогены (мужские половые гормоны), эстрогены (женские половые гормоны) и гормональные контрацептивы. Их одновременное применение повышает частоту побочных реакций, прежде всего со стороны почек.
  • Концентрацию Циклоспорина в крови снижают препараты: Карбамазепин, Метамизол, Фенитоин, Фенотиазин, Нафциллин, барбитураты, Рифампицин, Тербинафин, Триметоприм, Бутирофенон, Аминоглутетимид, Пробукол, Гризеофульвин, Октреотид, Троглитазон, Орлистат, Изониазид, противосудорожные средства, внутривенно вводимый Сульфадимидин и препараты, содержащие в составе зверобой.
  • Одновременное применение Метотрексата способствует повышению концентрации Циклоспорина, возрастанию риска токсического действия на почки и повышению артериального давления.
  • Циклоспорин снижает уровень Преднизолона, Тенипозида, но повышает токсичность последнего.
  • Циклоспорин увеличивает концентрацию в крови и повышает токсичность Доксорубицина.
  • Внутривенное введение препарата в больших дозах одновременно с Мелфаланом или Эналаприлом может привести к выраженной почечной недостаточности.
  • Взаимное снижение эффективности обоих препаратов отмечается при совместном применении Циклоспорина и Варфарина.
  • К усиленной гиперплазии (разрастанию) десен приводит одновременное назначение с Нифедипином.
  • Циклоспорин снижает скорость выведения из организма Дигоксина, Ловастатина, Колхицина, Провастатина, Преднизолона, Симвастатина, что усиливает их токсическое действие: снижается частота сердечных сокращений за счет накопления дигоксина; появляются мышечные боли, воспаление мышц, мышечная слабость и даже, в редких случаях, рабдомиолиз (разрушение мышечной ткани) от накопления в организме остальных перечисленных препаратов.
  • Циклоспорин усиливает действие вальпроата натрия, Теофиллина (и производных), хинидина (и производных).
  • К усилению токсического действия на нервную систему (появление дрожи в теле, повышенной возбудимости) может привести комбинация Циклоспорина с Имипинемом, повышая концентрацию Циклоспорина в крови.
  • Триоксален, Метоксален, активированный уголь, ПУВА-терапия (для лечения псориаза) в сочетании с Циклоспорином увеличивают риск развития рака кожи.
  • Одновременное назначение других иммунодепрессантов (глюкокортикостероидные препараты, Азатиоприн, Меркаптопурин, Хлорамбуцил, Циклофосфамид) и Циклоспорина повышает риск развития заболеваний системы крови – лейкозов или лимфом – и различных инфекций. При необходимости комбинированного применения иммунодепрессантов назначают Преднизон (низкие дозы) и Азатиоприн; при этом дозы Циклоспорина тоже снижают.

Клинических данных о взаимодействии Циклоспорина в составе глазной эмульсии нет. Но исключить перечисленные выше взаимодействия препаратов при совместном применении с Циклоспорином в виде глазных капель нельзя.

Синонимы Циклоспорина: Циклорин, Консуптен, Циклоспорин Гексал, Циклопрен, Экорал, Имуспорин, Веро-Циклоспорин, Р-иммун, Сандиммун Неорал, Панимун Биорал, Циклорал-ФС.

Препараты, подобные по действию: Азатиоприн, Атг-фрезениус, Кризанол, Ауранофин.

Отзывов от пользователей о препарате очень мало. Отзывов от врачей в интернете нет. Пользователи отмечают большое количество побочных действий препарата. Хотя и не указывают, в какой дозировке и как долго принимали лечение.

В одном из отзывов отмечен эффект в виде улучшения при лечении Циклоспорином псориаза в течение 3 месяцев, после чего снова наступило обострение. Жаль, что в отзыве не указано, было ли прекращено лечение или ухудшение наступило на поддерживающих дозах препарата.

В другом отзыве описано улучшение при ревматоидном полиартрите, побочных реакций при лечении не было.

Почти все авторы отзывов отмечают высокую стоимость препарата.

В части отзывов пользователи выражают желание самостоятельно применить Циклоспорин, а некоторые пишут, что начали лечение без врачебного назначения и контроля – это совершенно недопустимо и свидетельствует о недооценке пациентами серьезности воздействия препарата на организм.

Цена препарата в зависимости от формы выпуска и дозы варьирует от 266 рублей (25 мг) до 990 рублей (100 мг).

Препарат отпускается по рецептам.

Циклоспорин – препарат, оказывающий мощное действие на иммунную систему. Он занимает заслуженное место в области трансплантации костного мозга и внутренних органов, улучшая приживаемость пересаженных органов и тканей. Используется он и при лечении заболеваний, возникших вследствие иммунологических нарушений, когда никакие другие средства не эффективны.

Но недопустимо применять этот препарат без врачебного наблюдения и лабораторного контроля. Данная статья не должна использоваться больными как инструкция для самолечения.

источник

Раствор для приема внутрь прозрачный, бесцветный до желтоватого цвета, вязкий, свободный от нерастворившихся и посторонних частиц, с запахом этанола.

1 мл
циклоспорин 100 мг

Вспомогательные вещества: этанол (абсолютный), -токоферил-полиэтиленгликоль 1000 сукцинат (витамин E TRYS), полиэтиленгликоль 400, макрогола глицерилгидроксистеарат (кремофор RH 40).

50 мл — флаконы темного стекла (1) в комплекте с градуированным шприцем и канюлей — поддоны пластиковые (1) — коробки картонные.
100 мл — флаконы темного стекла (1) в комплекте с градуированным шприцем и канюлей — поддоны пластиковые (1) — коробки картонные.

Капсулы и раствор для приема внутрь биоэквивалентны.

После приема внутрь препарата в форме раствора C max циклоспорина в плазме крови достигается в интервале 1.3±0.53 ч, в форме капсул — 1.35±0.42 ч.

При приеме препарата внутрь отмечаются стабильное всасывание и практически полное отсутствие влияния приема пищи, что обеспечивает низкую вариабельность фармакокинетики и выраженную взаимосвязь между эффектом препарата и принятой дозой.

Циклоспорин распределяется в основном вне кровеносного русла с величиной V d 3-5 л/кг. В плазме определяется от 33% до 47%, в гранулоцитах — от 5% до 12%, в лимфоцитах — от 4% до 9% и в эритроцитах — от 41% до 58% введенного препарата. Связывание с белками плазмы составляет около 90%.

В процессе биотрансформации образуется до 15 метаболитов. Основными путями метаболизма являются моно- и дигидроксилирование в различных частях молекулы. По активности ни один из метаболитов не превосходит исходное вещество более чем на 10%.

Выводится из организма в основном с желчью, только около 6% от введенной дозы выводится с мочой в виде метаболитов и около 0.1% — в виде неизмененного вещества. T 1/2 у здоровых добровольцев составляет около 6.3 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Величина клиренса циклоспорина у детей примерно в 2 раза выше, чем у взрослых.

T 1/2 характеризуется значительными колебаниями и составляет у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени около 20.4 ч, при трансплантации почек — около 11 ч (от 2 до 25 ч).

— подавление иммунитета и профилактика отторжения после трансплантации почек, печени, сердца, комбинированного сердечно-легочного трансплантата, легких или поджелудочной железы;

— профилактика отторжения трансплантата после пересадки костного мозга;

— профилактика и лечение реакций «трансплантат против хозяина».

— эндогенный увеит (после исключения инфекционной этиологии): активный, угрожающий зрению увеит среднего или заднего участка глаза; увеит Бехчета с рецидивирующими приступами воспаления, затрагивающего сетчатку;

— тяжелый псориаз (как правило, в случаях резистентности к предшествующей терапии);

— нефротический синдром, зависимый от ГКС и резистентный к ним (нарушение функции почек с выраженной потерей белка), обусловленный патологией клубочков (такие заболевания, как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулонефрит);

— тяжелые формы ревматоидного артрита активного течения (в тех случаях, когда классические медленно действующие противоревматические препараты неэффективны или их применение невозможно);

— тяжелые формы атопического дерматита, когда показана системная терапия.

Суточную дозу Циклоспорина ГЕКСАЛ всегда следует делить на 2 приема.

Взрослым , как правило, циклоспорин назначают вместе с другими иммунодепрессивными средствами. Начальная доза составляет 10-14 мг/кг/сут в 2 приема с интервалом 12 ч в течение 1-2 недель после операции. Затем проводят контроль концентрации циклоспорина в плазме крови и постепенно снижают дозу до 2-6 мг/кг/сут, также в 2 приема. Терапевтический диапазон концентраций препарата в плазме крови при последующем применении составляет от 100 до 400 нг/мл.

Показано, что при трансплантации почек применение препарата в дозах, соответствующих нижней границе рекомендуемого диапазона (т.е. менее 3-4 мг/кг), и при концентрации циклоспорина в плазме крови около 100 нг/мл появляется риск развития реакций отторжения.

Некоторым пациентам через месяц после трансплантации, при одновременном приеме ГКС рекомендуется доза менее 5 мг/кг.

При трансплантации костного мозга обычно рекомендуется кратковременное применение циклоспорина в комбинации с метотрексатом. Дозу циклоспорина подбирают индивидуально (за 1-2 дня перед операцией рекомендуется в/в введение циклоспорина в дозе 2.5-5 мг/кг/сут). После операции, как только становится возможным прием препарата внутрь, переходят на прием капсул в дозе 12.5 мг/кг/сут (в 2 приема) в течение 3-6 месяцев. Далее дозу постепенно снижают до полного окончания курса лечения.

При проведении терапии острой реакции «трансплантат против хозяина» начальная доза циклоспорина составляет 12.5-15 мг/кг/сут в 2 приема. Через 50 дней дозу начинают снижать каждый раз на 5% в течение недели и отменяют терапию примерно через 20 недель. Если после отмены циклоспорина повторно развивается острая реакция, терапию следует проводить заново.

Читайте также:  Сдача анализов крови как подготовиться

Если при приеме Циклоспорина ГЕКСАЛ при трансплантации органов, костного мозга и при острой реакции «трансплантат против хозяина» наблюдаются преходящие жалобы со стороны ЖКТ, можно 1/3 рекомендованной суточной дозы препарата вводить однократно в/в (другие лекарственные формы).

Длительность применения Циклоспорина ГЕКСАЛ при трансплантации органов (за исключением терапии острой реакции «трансплантат против хозяина») устанавливается индивидуально.

При тяжелых эндогенных увеитах начальная доза циклоспорина составляет 5-10 мг/кг/сут в 2 приема до уменьшения воспаления и улучшения остроты зрения. В острых случаях можно дополнительно назначить преднизолон в дозе 200-600 мкг/кг/сут либо другой аналогичный ГКС.

В ходе поддерживающей терапии дозу следует снижать постепенно до достижения минимальной эффективной дозы.

Терапевтический уровень концентрации циклоспорина в крови составляет от 100 до 150 нг/мл.

Длительность применения составляет от 3 до 16 месяцев.

При тяжелых формах псориаза препарат рекомендуется назначать в дозе 2.5 мг/кг/сут в 2 приема. Если через 1 месяц терапии не наблюдается улучшения состояния кожи, можно постепенно повысить дозу на 1 мг/кг, максимально до 5 мг/кг/сут в 2 приема. При повторном проведении лечения препарат следует применять в минимальной эффективной дозе.

Если при применении циклоспорина в дозе 5 мг/кг/сут через 6 недель не наступает существенного улучшения, то препарат следует отменить.

Длительность применения составляет, как правило, 12 недель.

При нефротическом синдроме при условии нормальной функции почек взрослым рекомендуется назначать препарат в суточной дозе не более 5 мг/кг, детям — не более 6 мг/кг, в 2 приема.

Для пациентов с нарушениями функции почек начальная доза циклоспорина не должна превышать 2.5 мг/кг. При уровне сывороточного креатинина у взрослых более 200 мкмоль/л и у детей — более 140 мкмоль/л применение циклоспорина противопоказано.

Уровень терапевтически эффективных концентраций циклоспорина в крови составляет от 60 до 160 нг/мл. Контролировать концентрации препарата следует сначала по возможности ежедневно, а затем — каждые 2 недели.

В первые 3 месяца лечения необходимо регулярно контролировать содержание сывороточного креатинина (при нормальной функции почек — каждые 2 недели, при нарушенной — еженедельно). При стабильном уровне креатинина можно проводить контроль с интервалом 2 месяца.

При тяжелых нарушениях функции печени следует уменьшить начальную дозу циклоспорина на 25-50%.

Для пациентов с резистентным к ГКС нефротическим синдромом в случае недостаточной эффективности одного циклоспорина рекомендуется его комбинация с низкими дозами ГКС.

Если через 3 месяца лечения циклоспорином симптомы нефротического синдрома сохраняются, то препарат следует отменить.

При тяжелом ревматоидном артрите в первые 6 недель терапии рекомендуемая суточная доза циклоспорина составляет 2.5 мг/кг в 2 приема. Если препарат плохо переносится, дозу можно уменьшить. Далее дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от клинических проявлений заболевания и переносимости; препарат следует применять в минимальной эффективной дозе. Не следует превышать суточную дозу 4 мг/кг. В экстренных случаях возможно увеличение дозы циклоспорина до 5 мг/кг/сут.

Циклоспорин можно назначать в комбинации с низкими дозами ГКС и/или НПВС.

При отсутствии терапевтического эффекта через 3 месяца лечения препарат следует отменить.

Имеется опыт клинического применения циклоспорина в течение 12 месяцев.

При тяжелых формах атопического дерматита для снятия острых симптомов заболевания препарат применяют в суточной дозе 2.5 мг/кг в 2 приема. Если через 2 недели лечения не наблюдается существенного улучшения, необходимо увеличить дозу циклоспорина максимально до 5 мг/кг/сут.

В единичных наиболее тяжелых случаях требуется применение циклоспорина в начальной дозе 5 мг/кг. При улучшении суточную дозу следует постепенно уменьшить.

Если через 6 недель лечения не наблюдается существенного улучшения или эффективные дозы не соответствуют рекомендованным выше, препарат необходимо отменить.

Как правило, для исчезновения клинических симптомов заболевания достаточно терапии в течение 6-8 недель.

Раствор и капсулы Циклоспорина ГЕКСАЛ следует принимать всегда в одно и то же время совместно с приемом пищи. Суточную дозу делят на 2 приема.

Капсулы следует принимать не разжевывая, запивая водой.

Раствор непосредственно перед приемом рекомендуется разводить питьевой водой (но не в пластиковом стакане). Для того чтобы доза была принята полностью, можно еще раз добавить жидкость в стакан и выпить.

Раствор следует набирать прилагаемым мерным шприцем с градуировкой от 0.5 до 4 мл с интервалом 0.1 мл в следующем порядке:

—снять зеленую крышечку, освободить флакон от металлической окантовки, вытащить черную пробку из флакона и выбросить ее;

—плотно вставить стержень с отверстием во флакон из темного стекла (стержень будет находиться во флаконе постоянно);

—ввести градуированный шприц в стержень и набрать необходимое количество раствора в шприц; если во флаконе оказалось много пузырей, следует слить набранное содержимое обратно во флакон и набрать раствор заново;

—набранный в шприц раствор перелить в стакан для питья (шприц не должен соприкасаться с раствором в стакане);

—закрыть флакон прилагаемой завинчивающейся крышкой.

Для очистки шприц следует протереть сухой салфеткой, не ополаскивая.

Не принимать препарат с грейпфрутовым соком.

Побочные эффекты Циклоспорина ГЕКСАЛ имеют дозозависимый характер.

Со стороны почек: наиболее часто (особенно в первые недели лечения) — осложнения, связанные с повышением содержания креатинина и мочевины в сыворотке крови (эти явления связаны с функциональными изменениями почек, зависят от дозы и уменьшаются при ее снижении).

Со стороны системы кроветворения: возможны анемия; редко — лейкопения; в единичных случаях — тромбоцитопения и микроангиопатическая гемолитическая анемия.

Дерматологические реакции: часто — чрезмерное оволосение кожи; редко — сыпь, выпадение волос, аллергические кожные реакции, покраснение кожи, зуд.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — артериальная гипертензия; редко — ИБС.

Со стороны иммунной системы: возможны злокачественные и лимфопролиферативные нарушения. Во время терапии псориаза возможны доброкачественные лимфопролиферативные нарушения, а также B- и T-клеточные лимфомы, которые могут исчезать при отмене приема препарата.

Со стороны пищеварительной системы: часто — анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, диарея, гиперплазия десен, нарушение функции печени (сопровождается повышением уровня билирубина и активности печеночных ферментов в сыворотке крови); редко — панкреатит.

Со стороны костно-мышечной системы: редко — мышечные судороги, мышечные боли, мышечная слабость.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто — тремор, усталость, парестезии (в основном в первые недели терапии); редко — моторная полиневропатия, признаки энцефалопатии (судороги, заторможенность, дезориентация, психомоторное возбуждение, нарушение сна, зрительные нарушения, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия).

Со стороны обмена веществ: часто — небольшое обратимое повышение содержания липидов в сыворотке крови; редко — повышение массы тела, гипергликемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия.

Применение возможно в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Циклоспорин выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Опыт применения циклоспорина у детей в возрасте до 1 года незначителен. Детям в возрасте старше 1 года циклоспорин назначают в средних рекомендованных дозах. Имеется опыт применения Циклоспорина ГЕКСАЛ у детей в более высоких дозах, чем у взрослых. Показано, что клиренс циклоспорина у детей выше, поэтому для достижения одной и той же концентрации в плазме крови детям требуются более высокие дозы препарата, чем взрослым.

Данные по применению препарата при тяжелом эндогенном увеите у детей младше 5 лет отсутствуют. Имеются единичные сообщения о применении циклоспорина у детей в возрасте старше 5 лет .

Циклоспорин ГЕКСАЛ должны применять врачи, имеющие опыт проведения иммунодепрессивной терапии и лечения больных после трансплантации органов. Применение препарата возможно только в специализированных лечебных учреждениях.

В период лечения необходимы постоянный контроль лабораторных показателей, АД, функций печени и почек, а также определение концентрации липидов в сыворотке крови (до начала лечения и после первого месяца лечения). При повышении АД рекомендуется проведение антигипертензивной терапии.

Циклоспорин может вызывать гиперкалиемию или дефицит магния, поэтому прежде всего при выраженных нарушениях функции почек необходимо контролировать уровень калия и магния в плазме крови, избегать избыточного поступления калия в организм (с пищей, калийсберегающими препаратами).

При применении циклоспорина одновременно с другими иммунодепрессантами имеется риск чрезмерного иммунодепрессивного действия, что может привести к развитию инфекции и образованию лимфом (преимущественно лимфома Ходжкина и ретикулярная саркома). При приеме препарата необходимы регулярное обследование кожи и гистологический контроль подозрительных участков.

В настоящее время данных о применении Циклоспорина ГЕКСАЛ при трансплантации органов у пациентов с нарушениями функции почек недостаточно. Однако, принимая во внимание повышение уровня сывороточного креатинина или уменьшение КК, особенно после трансплантации почек, а также возможность развития реакций отторжения, дозу подбирают с учетом факторов риска и пользы терапии для больного при полном контроле течения заболевания и обязательном определении концентрации циклоспорина в плазме крови.

У пациентов с нарушениями функции печени возможно существенное изменение фармакокинетики циклоспорина. В этом случае следует постоянно контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови и при необходимости проводить коррекцию дозы препарата.

У пациентов пожилого возраста данных о применении циклоспорина недостаточно. При необходимости применения препарата у этой категории пациентов следует учитывать прежде всего возможные нарушения функции почек, связанные с процессом старения организма, и проводить соответствующую коррекцию дозы препарата.

Препарат в форме раствора для приема внутрь содержит 25.5 об.% этанола. При соблюдении рекомендованной дозы при каждом приеме циклоспорина в организм поступает до 1.2 г алкоголя. Это следует учитывать при назначении препарата в форме раствора для приема внутрь при заболеваниях печени, алкоголизме, эпилепсии, поражениях головного мозга, беременности и детям младшего возраста. Эффекты других лекарственных средств при этом могут уменьшаться либо усиливаться.

Контроль лабораторных показателей

Т.к. циклоспорин может оказывать влияние на функцию почек, в период лечения необходимо провести как минимум два определения исходной величины уровня креатинина в сыворотке крови. Измерения повторяют еженедельно в течение месяца, а далее в течение 3 месяцев — с 2-недельным интервалом. Затем при стабильном уровне креатинина измерения проводят ежемесячно. Более частый контроль уровня креатинина требуется при необходимости повышения дозы циклоспорина либо при одновременном применении НПВС. В том случае, если уровень креатинина возрос более чем на 30% от исходной величины (в нормальных пределах), следует уменьшить дозу циклоспорина на 25-50%. Если же уровень креатинина в сыворотке крови повысился более чем на 50%, необходимо уменьшить дозу циклоспорина как минимум на 50%.

При эндогенных увеитах терапию следует проводить при постоянном офтальмологическим контроле, а также под контролем концентрации циклоспорина в плазме крови.

При нефротическом синдроме необходимо определять исходные значения и проводить регулярный контроль уровня сывороточного креатинина. Дозу препарата корректируют в этом случае с учетом динамики значений концентрации креатинина в плазме крови. В процессе лечения систематический контроль уровня креатинина проводят с интервалами 2 недели в первые 3 месяца терапии, и в дальнейшем — 1 раз в 1-2 месяца. В случае длительного (более 1 года) приема циклоспорина рекомендуется проводить биопсию почек. Пациенты не должны получать циклоспорин при неконтролируемом повышении АД. Возможно ухудшение функции почек у пациентов пожилого возраста.

При псориазе кожные повреждения, нетипичные для псориаза, следует подвергать биопсии до начала лечения. Больные с раковыми или предраковыми изменениями кожи должны получать лечение препаратом только после проведения соответствующего лечения таких изменений в случае отсутствия альтернативных форм эффективной терапии. Следует избегать длительного пребывания на солнце.

Пациентам, получающим Циклоспорин ГЕКСАЛ, нельзя назначать одновременно ультрафиолетовое B-облучение или ПУВА-терапию.

До начала и в первые 3 месяца лечения необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в крови и моче.

Допускается увеличение активности печеночных ферментов и билирубина в крови максимально в 2 раза.

При лечении ревматоидного артрита в целях безопасности и эффективности терапии необходимо проводить контроль следующих показателей:

— регулярный контроль уровня креатинина в крови;

— гематологический профиль (число эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов) — до начала лечения и каждые 4 недели;

— анализ мочи — до начала лечения и каждые 4 недели;

— измерение АД — до начала лечения и каждые 2 недели в течение 3 месяцев; далее — каждые 4 недели;

— содержание калия, липидов в крови — до начала лечения и каждые 4 недели.

Использование в педиатрии

Опыт применения циклоспорина у детей в возрасте до 1 года незначителен. Детям в возрасте старше 1 года циклоспорин назначают в средних рекомендованных дозах. Имеется опыт применения Циклоспорина ГЕКСАЛ у детей в более высоких дозах, чем у взрослых. Показано, что клиренс циклоспорина у детей выше, поэтому для достижения одной и той же концентрации в плазме крови детям требуются более высокие дозы препарата, чем взрослым.

Данные по применению препарата при тяжелом эндогенном увеите у детей младше 5 лет отсутствуют. Имеются единичные сообщения о применении циклоспорина у детей в возрасте старше 5 лет .

Симптомы: возможны нарушение сознания, головная боль, тахикардия, обратимая печеночная недостаточность.

Лечение: промывание желудка, проведение симптоматической терапии. Циклоспорин не выводится из организма при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.

Циклоспорин в сочетании с калийсберегающими диуретиками может вызывать гиперкалиемию или дефицит магния (необходимо контролировать содержание калия и магния и избегать избыточного поступления калия в организм с пищей).

При одновременном применении Циклоспорина ГЕКСАЛ с другими иммунодепрессивными средствами повышается риск развития инфекций и лимфопролиферативных заболеваний.

Повышается риск развития нефротоксичности при одновременном назначении Циклоспорина ГЕКСАЛ и антибиотиков группы аминогликозидов (гентамицин и тобрамицин), амфотерицина B, ципрофлоксацина, мелфалана, триметоприма, ванкомицина, НПВС (диклофенак, напроксен).

При одновременном приеме с нифедипином возможна гиперплазия десен.

При трансплантации органов в случае одновременного применения с фибратами (например, безафибрат, фенофибрат) иногда наблюдается более выраженное и стойкое ухудшение функции почек.

Орлистат замедляет всасывание жиров из пищи и тем самым может изменить биодоступность Циклоспорина ГЕКСАЛ.

Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина в крови : кетоконазол, флуконазол, итраконазол, некоторые макролидные антибиотики (например, эритромицин, кларитромицин, джозамицин, позиномицин и пристинамицин), доксициклин, пероральные контрацептивы, пропафенон, метилпреднизолон (в высоких дозах) метоклопрамид, даназол, амиодарон, холевая кислота и ее производные, а также антагонисты кальция (например, дилтиазем, никардипин, верапамил, мибефрадил).

Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина в плазме крови: барбитураты, карбамазепин, фенитоин, метамизол, рифампицин, октреотид, пробукол, троглитазон, сульфадимидин и триметоприм при в/в введении, а также препараты зверобоя.

Если невозможно избежать комбинированного применения, необходим тщательный индивидуальный подбор доз циклоспорина.

При одновременном применении с такролимусом возможно развитие нефротоксического действия циклоспорина, а также увеличение его периода полувыведения.

Циклоспорин уменьшает клиренс и повышает токсичность дигоксина, колхицина, ловастатина и преднизолона.

В связи с иммунодепрессивным эффектом циклоспорина нельзя исключить развитие атипичных потенциально опасных реакций при вакцинации, поэтому в период лечения следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Флавоновые вещества, содержащиеся в соке грейпфрута, оказывают влияние на изоферменты цитохрома P 450 , в связи с этим возможно повышение концентрации циклоспорина в плазме крови (не рекомендуется пить грейпфрутовый сок в интервале 1 часа до приема препарата).

Раствор для приема внутрь следует хранить при температуре не ниже 20°C (не в холодильнике!) и не выше 30°C. Срок годности — 3 года. В случае хранения при температуре ниже 20°C раствор может принять желеобразную консистенцию, которая исчезает при повышении температуры до 30°C. При этом может остаться незначительное количество хлопьев или легкая седиментация. Эти явления не оказывают влияния на эффективность и безопасность препарата и не требуют коррекции дозы.

Капсулы следует хранить при температуре не выше 30°C. Срок годности — 3 года.

источник