Меню Рубрики

Анализ крови при болезни гоше

Болезнь Гоше относится к орфанным (редким) заболеваниям, однако ее можно — она встречается частотой 1:40000 новорожденных, однако в популяции в популяции евреев-ашкенази частота достигает 1:500.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу: если оба родителя являются носителем мутации, то вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. Все известные формы болезни Гоше вызваны дефицитом фермента глюкоцереброзидазы из-за мутаций в гене GBA1 (на сегодня известно около 300 различных мутаций). Этот фермент отвечает за расщепление некоторых липидов (жиров), и при его дефиците жирные вещества (так называемые клетки Гоше) начинают накапливаться в различных органах и тканях. В первую очередь, в печени и селезенке – это ведет к увеличению органов (вплоть до разрыва) и к нарушению их функций. Отложения в костях увеличивают риск переломов. Отложения в спинном мозге приводят к нарушению кроветворения.

Хотя симптомы и тяжесть болезни могут проявляться множеством вариантов, традиционно выделяется три типа заболевания – в зависимости от наличия и тяжести неврологических нарушений:

Тип 1 — Ненейронопатическая форма. – При ней могут быть поражены разные органы в разной степени, но не затрагивается мозг, поэтому задержки и нарушений психического развития не отмечается.

Тип 2 — Острая нейронопатическая форма. – Это самая опасная форма заболевания, но, к счастью, и самая редкая (1:100 000 новорожденных) проявляется обычно в возрасте 3-4 месяцев и связана с обширным поражением клеток мозга. Это быстро прогрессирующая форма заболевания.

Тип 3 — Хроническая (подострая, ювенильная) нейронопатическая форма. – Она проявляется у подростков или взрослых и связана с постепенным нарушением нервных функций.

Прогноз заболевания 1 и 3 типа тем оптимистичнее, чем ранее выявлено заболевание и начата ферментозаметительная терапия.

До сих пор обследования, направленные на выявление болезни Гоше проводятся в основном «по факту» — при наличии симптоматики. В этнической группе ашкенази целесообразным может быть генетическое тестирование обоих будущих родителей при планировании беременности.

  • Пренатальная диагностика болезни Гоше обычно проводится только в том случае, если в семье уже есть хотя бы один ребенок с таким заболеванием.
  • Неонатальный скрининг по четырем ЛБН (лизосомным болезням накопления), в числе которых и болезнь Гоше одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) только в 2017 году. В России такой скрининг пока доступен только на коммерческой основе в Медико-генетическом научном центре.
  • Клинический анализ крови при болезни Гоше показывает низкий уровень гемоглобина, тромбоцитов и лейкоцитов – и это является показанием для дальнейшей диагностики.
  • Тест на активность глюкоцереброзидазы в лейкоцитах периферической крови. Если она менее 15%, то диагноз считается подтвержденным.
  • Молекулярная диагностика и генотипирование могут потребоваться для уточнения типа заболевания.
  • Морфологическое исследование костного мозга (пункция) способствует выявлению самих клеток Гоше.
  • УЗИ органов брюшной полости позволяет выявить их увеличение.
  • МРТ используют как для оценки скелета, так и для выявления поражений костного мозга.
  • Рентген органов грудной клетки позволяет определить, насколько вовлечены в процесс легкие.
  • Денситометрия применяется для оценки степени остеопении.

Проявления болезни Гоше очень разнообразны и во многом зависят от возраста, в котором дебютировала болезнь.

У новорожденных – еще в роддоме – врачей должны насторожить увеличение печени и селезенки и затруднения при мочеиспускании и дефекации. Также эти дети вяло сосут, анализ крови показывает анемию и снижение уровня тромбоцитов.

На первом году жизни чаще всего проявляется болезнь Гоше 2 типа:

  • Ребенок в возрасте 3 месяцев не может фокусировать взгляд и следить за предметом;
  • Отмечается повышенный тонус мышц (например, малыш в 1-2 месяца самостоятельно держит голову);
  • Судороги, похожие на эпилепсию, тоже могут быть симптомом острой нейронопатической формы болезни;
  • Ребенок плохо ест, поскольку ему трудно глотать;
  • Живот у ребенка болезненный и вздутый – из-за увеличенных печени и селезенки.

Все это приводит к выраженному отставанию в развитии. Болезнь быстро прогрессирует.

У детей старше года первые признаки болезни Гоше 1 типа можно спутать с симптомами гемофилии:

  • кровотечения (обычно из носа),
  • часто возникающие гематомы,
  • боли в суставах.

Дети начинают жаловаться на боли в костях (педиатры часто называют «болями роста» и не уделяют должного внимания), на повышенную утомляемость и одышку. Из-за поражения костей возможны патологические переломы.

У подростков первым сигналом о болезни Гоше может стать задержка роста и полового созревания (увеличенные печень и селезенка «оттягивают» на себя ресурсы организма). У девочек отмечается меноррагия – длительные обильные менструации. При третьем типе заболевания возможны нарастающие сложности в обучении, нарушение письма и речи, девиантное поведение и психозы (которые и родители, и врачи опрометчиво списывают на «переходный возраст»).

У взрослых поздние проявления болезни Гоше считаются причинами эпилепсии и болезни Паркинсона.

Болезнь Гоше входит в государственную программу «7 высокозатратных нозологий», а это значит, что даже при отсутствии инвалидности лечение оплачивается из федерального бюджета.

Лечение основано на ферментозамещении –пожизненной заместительной ферментной терапии (ЗФТ) рекомбинантной глюкоцереброзидазой. Препарат вводится внутривенно капельно с интервалом 1 раз в 2 недели.

Для контроля эффективности лечения каждые 6 месяцев (на первом году жизни – каждые 3 месяца) проводится контрольная диагностика — клинический анализ крови и анализ на активность ферментов, а также осмотр у профильных специалистов. Дети должны находиться на диспансерном учете у педиатра, гематолога и невролога. При поражении костной ткани – у ортопеда. Дополнительная терапия направлена, в первую очередь, на предотвращение болевого синдрома (костных кризов), восстановление костной ткани; и снижение частоты респираторных инфекций.

При своевременной и адекватной ферментозаместительной терапии (ФЗТ) люди с первым типом заболевания могут вести обычную жизнь. Следует избегать лишь контактных видов спорта из-за повышенного риска переломов, кровотечений и разрыва селезенки.

Пациентам с нейронопатической формой болезни Гоше требуется помощь в психологической и социальной адаптации. К счастью, Межрегиональная общественная организация содействия инвалидам с детства, страдающим болезнью Гоше – одна из самых активных пациентских организаций страны, куда можно обращаться за помощью и поддержкой.

источник

Заместительная ферментная терапия

ЗФТ – заместительная ферментная терапия

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время

УЗИ – ультразвуковое исследование

МРТ – магнитно-резонансная томография

КТ – компьютерная томография

?-глюкоцереброзидаза (?-глюкозидаза) — лизосомный фермент, участвующий в деградации продуктов клеточного метаболизма

Клетки Гоше – перегруженные липидами макрофаги, диаметр около 70-80 мкм, овальной или полигональной формы с бледной пенистой цитоплазмой.

Колбы Эрленмейера — колбообразная деформация дистальных отделов бедренных костей, выявляемая при рентгенографии

Энзимодиагностика — методы диагностики болезней, патологических состояний и процессов, основанные на определении активности энзимов (ферментов) в биологических жидкостях.

Заместительная ферментная терапия (enzyme replacement therapy) – метод лечения генетических заболеваний, являющихся результатом биохимической дисфункции вследствие снижения активности фермента.

Болезнь Гоше – наиболее частая форма из редких наследственных ферментопатий, объединенных в группу лизосомных болезней накопления.

В основе заболевания лежит наследственный дефицит активности ?-глюкоцереброзидазы (?-глюкозидазы) — лизосомного фермента, участвующего в деградации продуктов клеточного метаболизма [1, 2, 3, 4, 5].

Болезнь Гоше наследуется по аутосомно-рецессивному механизму. В основе заболевания лежат мутации гена глюкоцереброзидазы, локализующегося в регионе q21 на 1-й хромосоме [3, 4]. Присутствие двух мутантных аллелей гена сопровождается снижением ( 0.3;

Поиск в электронных базах данных.

Базы данных, использованных для сбора / селекции доказательств:

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет.

Методы, использованные для анализа доказательств:

Обзоры опубликованных мета-анализов;

Систематические обзоры с таблицами доказательств.

Методы, использованные для качества и силы доказательств:

Оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл.П1).

Таблица П1Рейтинговая схема для оценки уровня достоверности доказательств

Уровни достоверности доказательств

Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), или РКИ с очень низким риском систематических ошибок

Качественно проведенные мета-анализы, систематические обзоры или РКИ

Мета-анализы, систематические обзоры или РКИ с высоким риском систематических ошибок

Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с отсутствием или очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и высокой вероятностью причинной взаимосвязи

Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи

Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи

Не аналитические исследования (описания случаев, серий случаев)

Описание методики анализа доказательств и разработки рекомендаций

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучалась для того, чтобы убедиться в ее соответствии принципам доказательной медицины. Результат изучения влиял на уровень доказательности, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение фокусировалось на особенностях дизайна исследования, которые оказывали существенное влияние на качество результатов и выводов.

С целью исключения влияния субъективных факторов каждое исследование оценивалось независимо, как минимум двумя независимыми членами авторского коллектива. Различия в оценке обсуждались на совещаниях рабочей группы авторского коллектива данных рекомендаций.

На основании анализа доказательств последовательно были разработаны разделы клинических рекомендаций с оценкой силы в соответствии с рейтинговой схемой рекомендаций (табл.П2).

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

Оценка значимости рекомендаций в соответствии с рейтинговой схемой (табл. П2)

Методы валидизации рекомендаций:

? внутренняя экспертная оценка;

? внешняя экспертная оценка.

Уровни доказательств.

Уровень А. Доказательства основаны на данных многих рандомизированных клинических исследований или мета-анализов, систематических обзорах.

Уровень В. Доказательства основаны на данных одного рандомизированного клинического исследования или многих нерандомизированных исследований.

Уровень С. Согласованные мнения экспертов и (или) немногочисленные исследования, ретроспективные исследования, регистры.

Уровень D. Мнение экспертов.

Самый высокий уровень рекомендаций – А.

Таблица П2 Достоверность доказательств

Систематический обзор РКИ

Систематический обзор когортных исследований

Систематический обзор «случай-контроль» исследований

Индикаторы доброкачественной клинической практики (Good Practice Points – GPPs):

Доброкачественная практика рекомендаций основывается на квалификации и клиническом опыте авторского коллектива.

Методология валидизации рекомендаций

Методы валидизации рекомендаций:

Внешняя экспертная оценка;

Внутренняя экспертная оценка.

Описание методики валидизации рекомендаций:

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, насколько качественно интерпретированы доказательства и разработаны рекомендации. Также была проведена экспертная оценка изложения рекомендаций и их доступности для понимания.

Предварительная версия рекомендаций представлялась и обсуждалась на заседании Экспертного Совета по проблемам болезни Гоше и научных конференциях Национального гематологического общества.

Рекомендации обсуждены и одобрены ведущими специалистами профильных Федеральных центров РФ и практическими врачами.

Окончательная редакция:

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами авторского коллектива, которые пришли к заключению, что все существенные замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке сведен к минимуму.

Последние изменения и окончательная редакция данных рекомендаций были рассмотрены и утверждены 24 сентября 2014г. на заседании Мультидисциплинарного Экспертного совета по орфанным заболеваниям при Федеральных центрах МЗ РФ.

Алгоритм диагностики болезни Гоше и ведения пациентов [20]

В основе болезни Гоше лежит наследственный дефицит активности фермента ?-глюкоцереброзидазы, участвующего в переработке продуктов клеточного метаболизма (обмена веществ). В результате недостаточной активности этого фермента в клетках — «мусорщиках» (макрофагах) накапливаются непереработанные «отходы» метаболизма, и клетки принимают характерный вид клеток Гоше или «клеток накопления». Клетки, переполненные «отходами производства» накапливаются, как на складе, во внутренних органах, сначала в селезенке, затем в печени, костях скелета, костном мозге, легких (отсюда термин — «болезнь накопления»). Болезнь Гоше встречается с частотой от 1: 40 000 до 1: 60 000 у представителей всех этнических групп; в популяции евреев Ашкенази частота этого заболевания достигает 1 : 450.

Основные проявления болезни Гоше обусловлены накоплением клеток, перегруженных «шлаками», и нарушением функции этих клеток. Накопление клеток в различных органах приводит к увеличению их размеров (селезенка, печень) и/или нарушению структуры и функции (кости, костный мозг, легкие). Нарушение работы клеток (макрофагов), перегруженных шлаками, имеет следствием развитие малокровия, кровоточивости, истощения, хрупкости костей, болевых кризов. Это связано с тем, что круг «профессиональных обязанностей» макрофагов в организме человека очень широкий и включает регуляцию многих жизненно важных процессов: кроветворения, свертывания крови, обмена костной ткани и др. Наиболее типичными проявлениями болезни Гоше служат увеличение размеров селезенки и печени, развитие анемии, тромбоцитопении, хронические боли в костях или развитие внезапных приступов сильнейших болей в костях (костные кризы). Последние сопровождаюются лихорадкой и местными островоспалительными явлениями (отек, покраснение), напоминающими картину остеомиелита. Реже болезнь может впервые проявиться переломом кости вследствие незначительной травмы. Поражение костей зачастую представляет основную клиническую проблему и может привести к тяжелой инвалидизации (обездвиженность вследствие многочисленных патологических переломов, деформации костей и суставов, необходимость замены разрушенных тазобедренных или плечевых суставов).

Диагноз болезни Гоше устанавливается на основании биохимического анализа активности маркерного активности ?-глюкоцереброзидазы в лейкоцитах крови. Снижение фермента менее 30% от нормального уровня подтверждает диагноз.
Также диагноз болезни Гоше можно установить с помощью молекулярного анализа гена глюкоцереброзидазы.

Лечение болезни Гоше заключается в назначении заместительной ферментной терапии имиглюцеразой или велаглюцеразой – ферментами, полученными с помощью генно-инженерных технологий.

Читайте также:  Увеличение plt в анализе крови

Цели лечения – предупреждение необратимого поражения костно-суставной системы и других жизненно важных органов (печень, легкие, почки); регресс или ослабление цитопенического синдрома, сокращение размеров селезенки и печени. При достижении поставленных целей назначается поддерживающее лечение в дозе 15-5 Ед/кг/инфузия (пожизненно). Заместительная ферментная терапия болезни Гоше – исключительно дорогостоящее лечение, которое во всех развитых странах мира обеспечивается специальными государственными программами. Пациенты получают лечение бесплатно. В Российской Федерации бесплатная заместительная ферментная терапия болезни Гоше стала доступной с 2007 года в рамках программы «7 нозологий».

ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ

Научно-клиническое отделение орфанных заболеваний

Пациентские организации:

Межрегиональная благотворительная общественная организация инвалидов «Союз пациентов и пациентских организаций по редким заболеваниям»

Рабочая группа по болезни Гоше:

Колыханов Алексей Борисович:

Межрегиональная общественная организация содействия инвалидам с детства, страдающим болезнью Гоше и их семьям:

источник

Периферическая кровь при болезни Гоше: эритроциты понижены у большинства больных. Анемия — нормоцитарная и нормохромная, вначале умеренная, а затем усугубляющаяся в течение эволюции. Ретикулоциты нормальные или повышенные, когда существует гемолиз. В большинстве случаев, лейкоциты понижены благодаря нейтропении. Лимфоциты имеют нормальный вид. Лейкоцитоз появляется лишь в течение инфекционных осложнений.

Тромбоцитопения бывает часто и различной степени. Очень редко находятся клетки Гоше в лейкоцитарном концентрате периферической крови.
Костный мозг представляет повышенную целлюлярность в большинстве случаев и легкую эритробластическую гиперплазию. Цитологическое исследование костного мозга определяет диагноз болезни благодаря выявлению клеток Гоше. Мазки, изготовляемые путем раздавливания медуллярных комков, содержат множество клеток Гоше, расположенных особенно гнездами, в то время как тонкие мазки из медуллярного сока содержат редкие и единичные клетки Гоше (Ursea).

На оптическом микроскопе клетки Гоше распознаются легко благодаря своему аспекту и величине. Это объемистые клетки, диаметром в 30—100 u и с неопределенным очертанием, круглой, слегка полигональной, овальной или удлиненной формы. Ядро маленькое, эксцентричное, круглое или звездчатое с губчатым или уплотненным хроматином. Часто появляются бинуклеарные или мультинуклеарные клетки. Цитоплазма обильная, бледная, полная кристаллического вещества, расположенного пластинками, перинуклеарно, в виде «луковых листьев» или вихрей.

Изредка клетки содержат маленькие вакуоли и имеют пенистый вид. Часто в цитоплазме находятся эритроциты, эритробласты или пигментные гранулы.

Исследования на электронном микроскопе показали, что фибриллярные структуры выступают в виде тубуляриых включений с гладкими стенками, ориентированными параллельно (Volk).

Клетка Гоше имеет также свои цитохимические и цитоэнзиматические характеристики: она — PAS (+), черный Sudan (—), часто Perls (+) и проявляет интенсивную активность кислотной фосфатазы (Volk).

Кроме костного мозга, клетки Гоше находятся скопленными в спленической пульпе, которую они заменяют большей частью, в портальных пространствах, в гепатических синусах, а также и в лимфатических железах. Изредка, при медленных формах взрослого, на уровне этих органов может развиваться фибробластическая гиперплазия, но она никогда не ассоциируется с пролиферациями грануломатозного типа. При острых формах, клетки Гоше появляются часто и в легких, почках, надпочечных железах, яичниках, гипофизе, вилочковой железе и в мозге.

Биохимические изменения при болезни Гоше. Заметно сильное сокращение b-глюкозидазы, выявляемое путем определения активности энзима кровяных лейкоцитов или амниотических клеток, взятых посредством амниоцентеза, на искусственный субстрат (Turpin). У всех больных с болезнью Гоше констатировалось сокращение b-глюкозидазы, но в вариабильных размерах, что указывает на существование нескольких типов заболевания. Кислотная фосфатаза (рН 4—4,2) в плазме сильно повышена. Кровяные и особенно глобулярные цереброзиды повышены на тонкослойной хроматографии.

Функциональные гепатические пробы, обычно нормальные. Отмечались повышения Ig, моноклонального типа у больных с хронической формой болезни Гоше, но значение этого явления неизвестно (Pratt).

Подозрение на болезнь Гоше возникает в случаях с гигантской спленомегалией с пигментацией кожи, бурыми пингвекулами, костными болями и умеренной тромбопенией. Диагноз подтверждается с обнаружением клеток Гоше в материале, полученном из медуллярной и/или спленической пункции. В настоящее время клетку Гоше уже нельзя считать патогномоничной для болезни Гоше, так как ее можно находить и при других заболеваниях (Albrecht, Dosik, Kattlowe, Ursea, Zaino).

Поэтому самым специфическим тестом для этой болезни является дозировка b-глюкозидазы, которая позволяет постановку диагноза не только у больных, но и у клинически здоровых носителей, и даже у внутриматочного плода (Turpin). Дозировка плазматической кислотной фосфатазы является также важным диагностическим тестом в текущей практике.

Дифференциальная диагностика болезни Гоше по отношению к болезни Ниманна-Пика и другим липидозам производится на основании клинической картины и морфологических характеристик клетки Гоше. Дифференциацию между клетками Гоше при наследственной болезни и «приобретенными » липидозами нельзя проводить по цитологическим и цитохимическим критериям, а на основе клинических, гематологических данных и энзиматических дозировок.

При вторичных липидозах, b-глюкозидаза является нормальной или повышенной, по сравнению с болезнью Гоше, при которой энзим имеет низкий уровень или вовсе отсутствует.
В редких случаях глухие костные боли могут напоминать остеомиэлит, который однако можно легко дифференцировать.

источник

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК — 2016

Болезнь Гоше (БГ) – лизосомальная болезнь накопления, полисистемное заболевание, в его основе лежит дефицит фермента глюкоцереброзидазы, приводящее к прогрессирующему увеличению паренхиматозных органов, постепенной инфильтрации костного мозга макрофагами, нагруженными липидами, глубокими нарушениями гемопоэза, и у небольшой части больных поражение центральной нервной системы [1].

Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9:

Дата разработки протокола: 2016 год.

Пользователи протокола: врачи общей практики, педиатры, онкогематологи.

Категория пациентов: взрослые, дети.

Шкала уровня доказательности:

A Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
B Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
C Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.

Классификация [2;3;8;5;12;16;17;20;23]

В соответствии с наличием и особенностями клинического течения и вовлечения центральной нервной системы (ЦНС) выделяют три типа болезни Гоше:

· Ненейропатический (тип I).

I тип — болезни Гоше является наиболее частой формой заболевания, при которой центральная нервная система не поражается (поэтому этот тип также называется ненейропатическим).
Симптоматика крайне разнообразная – от бессимптомных форм до тяжелого поражения органов и костей. В промежутке между этими полярными клиническими группами находятся больные с умеренным увеличением селезенки и почти нормальным составом крови, с наличием или без поражения костей. Несмотря на то, что заболевание этого типа иногда называется болезнью Гоше взрослых, ею могут страдать люди любого возраста. Чем раньше проявляются клинические проявления, тем тяжелее протекает болезнь.

· Нейронопатический (тип II и III).

II тип — острый нейронопатический . Болезнь Гоше 2-го типа — очень редкое, быстро прогрессирующее заболевание, отличается тяжелым поражением головного мозга, а также практически всех органов и систем.
Ранее называемое болезнью Гоше новорожденных, заболевание 2-го типа характеризуется тяжелыми неврологическими нарушениями в первый год жизни ребенка, имеют место epi- приступы, косоглазие, гипертонус мышц, отставание в психическом и физическом развитии. Нередко эта форма БГ сочетается с врожденным ихтиозом. Заболевание развивается менее чем 1: 100 000 новорожденных. Прогрессирующая психомоторная дегенерация заканчивается смертью, как правило, связанной с дыхательной недостаточностью.

III тип (хронический нейронопатический). Ранее называемое болезнью Гоше ювенильного типа, заболевание 3-го типа характеризуется медленно прогрессирующим поражением головного мозга, а также тяжелыми симптомами со стороны других органов. Болезнь этого типа также встречается очень редко. Признаки и симптомы болезни Гоше 3-го типа развиваются в раннем детстве и соответствуют таковым для 1-го типа заболевания, за исключением признаков поражения центральной нервной системы. Постановка точного диагноза возможна только при прогрессировании симптомов нейропатии, подтвержденных клиническими исследованиями. Пациенты с болезнью Гоше 3-го типа, достигшие совершеннолетия, могут прожить более 30 лет.

ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [2;3;8]

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез:
· слабость, повышенная утомляемость;
· повышенная восприимчивость к инфекциям (респираторные инфекций, бактериальные);
· проявления геморрагического синдрома (подкожные гематомы, кровоточивости слизистых оболочек), и/или длительные кровотечения при малых оперативных вмешательствах;
· выраженный болевой синдром в костях и суставах (характер и локализация болей, наличие в анамнезе переломов костей);
· задержка физического и полового развития;
·проявления неврологической симптоматики (глазодвигательная апраксия или сходящееся косоглазие, атаксия, потеря интеллекта, нарушения чувствительности и др.);
· семейный анамнез (наличие спленэктомии или перечисленных выше симптомов у родных братьев и сестер, родителей).
· Увеличение объема живота

Физикальное обследование:
· Общий осмотр;
· Измерение роста, массы тела, температуры тела;
· Оценка состояния костно-суставной системы;
· Выявление признаков геморрагического синдрома;
· Выявление гепатоспленомегалии, лимфаденопатии;
· Оценка кожных покровов в области коленных и локтевых суставов (наличие/отсутствие гиперпигментации).

Клинические симптомы и признаки болезни Гоше в зависимости от возраста [8;22;23]

Система Симптом Новорожденные Дети
до года
Дети Подростки
ЦНС Задержка и регресс психомоторных навыков +++ ++ ±
судороги +++ ++ ±
Кожные Коллодиевая кожа (отек тыла стоп и кистей) +++
ЖКТ Гепатоспленомегалия ++ +++ +++ +++
Цирроз печени
Офтальмологические Аномальные движения глазных яблок +++ ++ ±
Гематологические анемия + +++ ++
Пенистые клетки ++ +++ +++ +++
панцитопения + + +
тромбоцитопения + +++ +++
Скелетные Боли в костях + +++
кифоз ± ++
остеопороз ± ++
Патологические переломы ± +
Респираторные Рестриктивная болезнь легких, легочная гипертензия ++ ++ +
Другие Ранняя смерть +++ +++ ±
Специфические лабораторные тесты β-D-глюкозидаза ↓↓↓ ↓↓ ↓↓ ↓↓
Хитотриозидаза ↑↑ ↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑

Лабораторные исследования [8,9]:
· Анализ крови развернутый: тромбоцитопения, лейкопения, анемия;
· БАК: повышение уровня в крови ферментов – АЛТ, АСТ, обследование на обмен железа (сывоточное железо, ОЖСС, ферритин, трансферин) поможет в дифференциальном диагнозе между анемией хронического заболевания и железодефицитным состоянием, требующем стандартного лечения;
· Определение активности фермента глюкоцереброзидазы и хитотриазидазы в сухих пятнах крови методом тандемной масс-спектрометрии или флуориметрии – для подтверждения диагноза;
· Молекулярно-генетическое исследование для подтверждения диагноза – выявление гена глюкоцереброзидазы, локализованного на длинном плече хромосомы 1 (регион 1q21q31);
· Морфологическое исследование костного мозга способствует выявлению характерных диагностических элементов – клеток Гоше и одновременно исключению диагноза гемобластоза или лимфопролиферативного заболевания как причины цитопении и гепатоспленомегалии.

Инфекционные осложнения на фоне длительного цитопенического синдрома, являются показанием для дополнительных лабораторных исследований:
· бактериологическое исследование биологических жидкостей,
· серологические (вирусологические) исследования на CMV, Гепатиты B,C, (D), ВИЧ, ЭБВ,
· определение С-реактивного белка (количественное),
· при нарастании показателей трансаминаз: провести серологические (вирусологические) исследования для исключения вирусных гепатитов: CMV, A, B, C, ЭБВ, при положительных результатах ПЦР
· коагулограмма – исследование гемостаза при риске реализации септических осложнений, профузного геморрагического синдрома

Инструментальные исследования [5,8,910,13]
· Рентгенография костей скелета — для выявления и оценки тяжести поражения костно-суставной системы (диффузный остеопороз, характерная колбообразная деформация дистальных отделов бедренных и проксимальных отделов большеберцовых костей (колбы Эрленмейера), очаги остеолизиса, остеосклероза и остеонекроза, патологическими переломы);
· Денситометрия и магнитно-резонансная томография (МРТ) являются более чувствительными методами — позволяют диагностировать поражение костей (остеопению, инфильтрацию костного мозга) на ранних стадиях, не доступных визуализации рентгенографией;
· УЗИ и МРТ печени и селезенки позволяют выявить их очаговые поражения и определить исходный объем органов, что необходимо для последующего контроля эффективности заместительной ферментной терапии;
· Допплер-эхокардиография — у спленэктомированных больных;
эзофагогастродуоденоскопия — при наличии соответствующих жалоб или признаков портальной гипертензии.

Диагностический алгоритм [21]

Алгоритм диагностики болезни Гоше у детей на городском, областном уровне

Алгоритм диагностики болезни Гоше у детей на Республиканском уровне

ДИАГНОСТИКА А СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [10;11;12;17;22;23]

Диагностические критерии: смотреть амбулаторный уровень..

Диагностический алгоритм


Перечень основных диагностических мероприятий (УД – В) [10;11;12;17;22;23]
· анализ крови развернутый
· биохимический анализ крови
· определение активности фермента глюкоцереброзидазы и хитотриазидазы
· молекулярно-генетическое исследование
· УЗИ печени, селезенки
· МРТ бедренных костей
· ЭКГ
· Рентгенография костей скелета

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
· Миелограмма — исследование костного мозга способствует выявлению характерных диагностических элементов – клеток Гоше и одновременно исключению диагноза гемобластоза или лимфопролиферативного заболевания как причины цитопении и гепатоспленомегалии.
· КТ легких — для исключения патологии легочной системы при длительной нейтропении.
· МРТ головного мозга – для дифференциальной диагностики с онкологическими заболеваниями, исключения поражения ЦНС при длительном цитопеническом синдроме (риск ОНМК по геморрагическому типу).
· МРТ печени, селезенки – при наличии гепатоспленомегалии высокий риск инфаркта печени, селезенки за счет инфильтрации органов и тканей клетками Гоше.
· ЭхоКГ – при выраженной тахикардии, на фоне симптомов дыхательной недостаточности при длительном цитопеническом синдроме имеется риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (экссудативные перикардиты, кардиты, вегетативные дисфункции).
· Коагулограмма – при наличии цитопенического с-ма, присоединении бактериальной, вирусной инфекции возможен риск реализации геморрагического с-ма, септического состояния, ДВС синдрома.
· Доплерография сосудов портальной системы – для исключения портальной гипертензии.

Читайте также:  Покажет анализ крови показать золотистый стафилококк

Инфекционные осложнения на фоне длительного цитопенического синдрома, являются показанием для дополнительных лабораторных исследований:
· бактериологическое исследование биологических жидкостей,
· серологические (вирусологические) исследования на CMV, Гепатиты B,C, (D), ВИЧ, ЭБВ,
· определение С-реактивного белка (количественное),
· при нарастании показателей трансаминаз: провести серологические (вирусологические) исследования для исключения вирусных гепатитов: CMV, A, B, C, ЭБВ, при положительных результатах ПЦР
· коагулограмма – исследование гемостаза при риске реализации септических осложнений, профузного геморрагического синдрома
· Рентгенография костей скелета — для выявления и оценки тяжести поражения костно-суставной системы (диффузный остеопороз, характерная колбообразная деформация дистальных отделов бедренных и проксимальных отделов большеберцовых костей (колбы Эрленмейера), очаги остеолизиса, остеосклероза и остеонекроза, патологическими переломы);
· Денситометрия и магнитно-резонансная томография (МРТ) являются более чувствительными методами — позволяют диагностировать поражение костей (остеопению, инфильтрацию костного мозга) на ранних стадиях, не доступных визуализации рентгенографией;
· УЗИ и МРТ печени и селезенки позволяют выявить их очаговые поражения и определить исходный объем органов, что необходимо для последующего контроля эффективности заместительной ферментной терапии;
· Допплер-эхокардиография — у спленэктомированных больных;
эзофагогастродуоденоскопия — при наличии соответствующих жалоб или признаков портальной гипертензии.

Дифференциальный диагноз [3,8,9,18]

Болезнь Гоше следует дифференцировать со всеми заболеваниями, протекающими с гепатоспленомегалией, цитопенией, кровоточивостью и поражением костей.

Диагноз Обоснование для дифференциальной диагностики Обследования Критерии исключения диагноза
Гемобластозы и лимфомы Геморрагический с-м, боли в костях, гепатоспленомегалия, 1. Общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов, ретикулоцитов,
2.миелограмма,
3.молекулярно-генетическое исследование крови
4.определение активности ферментов глюкоцереброзидазы и хитриозидазы
1.Отсутствие снижения активности фермента глюкоцереброзидазы и повышение активности фермента хитотриазидазы (в сухих пятнах крови методом тандемной масс-спектрометрии или флуориметрии);
2.не выявлен ген глюкоцереброзидазы, локализованного на длинном плече хромосомы 1 (регион 1q21q31);
3.не выявлены клетки Гоше при подсчете клеток в миелограмме
Приобретенные апластические анемии Геморрагический с-м, (+/_) боли в костях, панцитопения 1. Общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов, ретикулоцитов,
2.миелограмма,
3.молекулярно-генетическое исследование крови
4.определение активности ферментов глюкоцереброзидазы и хитриозидазы
1.Отсутствие снижения активности фермента глюкоцереброзидазы и повышение активности фермента хитотриазидазы (в сухих пятнах крови методом тандемной масс-спектрометрии или флуориметрии);
2.не выявлен ген глюкоцереброзидазы, локализованного на длинном плече хромосомы 1 (регион 1q21q31);
3.не выявлены клетки Гоше при подсчете клеток в миелограмме
Хронические холестатические заболевания печени, цирроз печени в исходе хронических вирусных и невирусных гепатитов Гепатоспленомегалия, повышение уровня трансаминаз, билирубина, цитопенический с-м, геморрагический с-м, болевой с-м 1.Общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов, ретикулоцитов,
2.миелограмма,
3.молекулярно-генетическое исследование крови
4.определение активности ферментов глюкоцереброзидазы и хитриозидазы
5.Б/х анализ крови
6.УЗИ, КТ, МРТ органов брюшной полости
1.Отсутствие снижения активности фермента глюкоцереброзидазы и повышение активности фермента хитотриазидазы (в сухих пятнах крови методом тандемной масс-спектрометрии или флуориметрии);
2.не выявлен ген глюкоцереброзидазы, локализованного на длинном плече хромосомы 1 (регион 1q21q31);
Хронический остеомиелит, костный туберкулез Оссалгии, ограничение подвижности конечности 1..Общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов, ретикулоцитов,
2.миелограмма,
3.молекулярно-генетическое исследование крови
4.определение активности ферментов глюкоцереброзидазы и хитриозидазы
5.Б/х анализ крови
6.УЗИ, КТ, МРТ органов брюшной полости 7.Рентгенологическое исследование костной ткани (R, МРТ, КТ)
1.Отсутствие признаков цитопении (снижение показателей гемоглобина, тромбоцитов, лейкопения),
2.Отсутствие снижения активности фермента глюкоцереброзидазы и повышение активности фермента хитотриазидазы (в сухих пятнах крови методом тандемной масс-спектрометрии или флуориметрии);
3.не выявлен ген глюкоцереброзидазы, локализованного на длинном плече хромосомы 1 (регион 1q21q31);
4.отсутствие геморраги-ческого с-ма,
5.рентгенологически не определяются характер-ные булавовидные или колбовидные вздутия большеберцовой кости (“Колбы Эрленмайера”).
5.Нет гепатоспленомегалии
Другие наследственные ферментопатии (болезнь Ниманна—Пика Раннее начало развития болезни (3-5 месяцев),
увеличение
объема живота,
задержка психомоторного развития, судороги, др. неврологическая симптоматика, боли в животе, кровоточивость, эмоциональная нестабильность
1..Общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов, ретикулоцитов,
2.миелограмма,
3.молекулярно-генетическое исследование крови, (определение мутации гена SMPD1, NPC1 и NPC2, гена глюкоцере-брозидазы, локализованного на длинном плече хромосомы 1 (регион 1q21q31).
4.определение активности ферментов глюкоцереброзидазы и хитриозидазы, сфингомиелиназы
5.Б/х анализ крови
6.УЗИ, КТ, МРТ органов брюшной полости 7.Рентгенологическое исследование костной ткани (R, МРТ, КТ)
8.Осмотр невролога
1.Отсутствие снижения активности фермента глюкоцереброзидазы и повышение активности фермента хитотриазидазы (в сухих пятнах крови методом тандемной масс-спектрометрии или флуориметрии);
2.не выявляется ген глюкоцереброзидазы, локализованного на длинном плече хромосомы 1 (регион 1q21q31);
Гистиоцитоз Оссалгии, ограничение подвижности конечности, панцитопения, геморрагический с-м, гепатоспленомегалия, пневмония, склонность к инфекциям 1. Общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов, ретикулоцитов,
2.миелограмма, иммунофенотипирование костного мозга
3.молекулярно-генетическое исследование крови
4.определение активности ферментов глюкоцереброзидазы и хитриозидазы
5. Б/х анализ крови
6.УЗИ, КТ, МРТ органов брюшной полости 7.Рентгенологическое исследование костной ткани (R, МРТ, КТ)
1.Отсутствие снижения активности фермента глюкоцереброзидазы и повышение активности фермента хитотриазидазы (в сухих пятнах крови методом тандемной масс-спектрометрии или флуориметрии);
2.не выявляется ген глюкоцереброзидазы, локализованного на длинном плече хромосомы 1 (регион 1q21q31);
3. .рентгенологически не определяются характер-ные булавовидные или колбовидные вздутия большеберцовой кости (“Колбы Эрленмайера”).

Получить консультацию по медтуризму

Получить консультацию по медтуризму

Азитромицин (Azithromycin)
Альфакальцидол (Alfakaltsidol)
Амфотерицин B (Amphotericin B)
Ацикловир (Acyclovir)
Ванкомицин (Vancomycin)
Вориконазол (Voriconazole)
Гентамицин (Gentamicin)
Диклофенак (Diclofenac)
Ибупрофен (Ibuprofen)
Имиглюцераза (Imiglucerase)
Иммуноглобулин G (Immunoglobulin G)
Йодиксанол (Iodixanol)
Каспофунгин (Caspofungin)
Клиндамицин (Clindamycin)
Колекальциферол (Kolekaltsiferol)
Лактулоза (Lactulose)
Лорноксикам (Lornoxicam)
Меропенем (Meropenem)
Метронидазол (Metronidazole)
Микафунгин (Micafungin)
Оссеин-гидроксиапатитный комплекс
Парацетамол (Paracetamol)
Трамадол (Tramadol)
Флуконазол (Fluconazole)
Цефотаксим (Cefotaxime)
Цефтазидим (Ceftazidime)
Цефтриаксон (Ceftriaxone)

ЛЕЧЕНИЕ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Тактика лечения [3,8,9,17;18;23]

Пациенты со всеми типами (I,II,III) болезни Гоше получают лечение амбулаторно.

Немедикаментозное лечение:
· Режим — лечебно-охранительный в период цитопенического с-ма, геморрагических, костных осложнений;
· Профилактика травматизма, санация хронических очагов инфекции;
· Психологическая коррекция – психотерапия, психологическая адаптация.

Медикаментозное лечение

Современное лечение БГ заключается в назначении пожизненной ферментной заместительной терапии (ФЗТ) рекомбинантной глюкоцереброзидазой, которая купирует основные клинические проявления заболевания, улучшая качество жизни больных с БГ и не оказывая выраженных побочных эффектов. Каждому пациенту, имеющему клинические проявления БГ (БГ тип 1, БГ тип 3) должна быть назначена ФЗТ. Доза препарата должна подбираться индивидуально в соответствии с клиническими и лабораторными показателями. В связи с развитием лабораторной диагностики при обследовании сиблингов (братьев и сестер пробанда) могут быть выявлены дети с БГ, не имеющие клинических проявлений. Такие пациенты нуждаются в наблюдении, но начинать их лечение необходимо только при появлении симптомов болезни.

ФЗТ направлена на обеспечение достаточного количества фермента, которое позволит расщеплять отложения ненужного вещества. Таким образом, ферментная заместительная терапия действует путем дополнительного введения или замены у пациентов с болезнью Гоше отсутствующего или дефектного фермента.

Перечень основных лекарственных средств [17;23]

· Имиглюцераза
Патогенетическое лечение болезни Гоше заключается в пожизненном назначении заместительной ферментной терапии рекомбинантной глюкоцереброзидазой. Начальная доза имиглюцеразы на одно введение при БГ I типа 30-40ед/кг без поражения скелета и 60ед/кг при наличии поражения костей. При III типе у детей доза может достигать до 100-120ед/кг. Препарат вводится внутривенно капельно с интервалом 1 раз в 2 нед. (2 раза в месяц).
Ступенчатое уменьшение дозы на 10-20 ед/кг возможно при выраженной положительной динамике через 1 год лечения БГ 1 типа без поражения костей и через 3-4 года при исходном поражении скелета. Поддерживающая терапия 15-60 ед/кг в/в капельно 3 часа каждые 2 недели, пожизненно.

Протокол ферментозаместительной терапии Имиглюцеразой

Перечень дополнительных лекарственных средств
· Парацетамол
· Лорнаксикам
· Диклофенак
· Трамадол
· Альфакальцидол
· Флуканазол
· Кальций Дз
· Остеогенон
· Ацикловир
· Лактулоза
· Цефотаксим
· Цефтазидим
· Цефтриаксон
· Азитромицин
· Гентамицин
· Йодиксанол
· Меропенем

Нестероидные противовоспалительные препараты:
· Парацетамол — таблетки 200 мг, 500мг; свечи. Взрослые по 500 мг 3-4 раза в сутки, в течение 3-7 дней. Дети из расчета 60 мг/кг/сут в 3-4 приема, 3-7 дней;
· Ибупрофен таблетки 200 мг, 400 мг; Дети — ибупрофен 30-40 мг/кг/сут.,
· Лорнаксикам — таблетки, покрытые оболочкой 4 мг, 8 мг. Взрослые по 8 мг 2 раза в день, внутрь, 2 недели; лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения, 8 мг. Взрослые по 8 мг 2 раза в день, в/м, 10 дней;
· Диклофенак- раствор для инъекций 2,5% в ампулах 3 мл, таблетки по 0,05 г., таблетки ретард по 0,025; 0,05 и 0,1 г.; драже по 0,025 г. Свечи ректальные по 0,05 и 0,1 г. Гель, крем, эмульгель (1 г — 0,01 г ортофена) в тубах. Дети по 2-3 мг/кг/сут, в/м, в течение 1-3-5 дней. Взрослые по 7мг 2 раза в сутки, в/м, 1-3-5 дней.
· Трамадол- раствор для инъекций 50мг/мл, ректальные свечи 0,1г, капли -2,5мг/кап, капсулы 50мг. Внутрь, обычная начальная доза взрослым и детям старше 14 лет — 50 мг (повторно, при отсутствии эффекта — через 30–60 мин). Парентерально (в/в, в/м, п/к) — 50–100 мг, ректально — 100 мг (повторное введение свечей возможно через 4–8 ч). Максимальная суточная доза — 400 мг (в исключительных случаях может быть увеличена до 600 мг). Детям в возрасте от 1 года до 14 лет внутрь (капли) или парентерально — разовая доза 1–2 мг/кг, максимальная суточная доза — 4–8 мг/кг.

Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани:
· Альфакальцидол, капсулы 0,5мкг. Суточная доза для взрослых варьирует от 0.07 мкг до 20 мкг, для детей 0.01-0.08 мкг/кг., Суточная доза для детей 0.01-0.08 мкг/кг.
· Кальций Д3 — жевательные таблетки, содержащие (активные компоненты): карбонат кальция – 1250 мг (соответствует 500 мг элементарного кальция); холекальциферол – 200 МЕ (международных единиц). Взрослым и детям старше 12 лет – по 2 таблетки в день, преимущественно во время еды.
· Остеогенон — таблетки оссеин-гидроксиапатитного комплекса – 830мг; по 2-4 таб х 2раза в день.

Алгоритм действия при неотложных ситуациях


Хирургическое вмешательство: нет.

Другие виды лечения:
· физическая реабилитация: физиотерапия, лечебная гимнастика, массаж;
· психосоциальная реабилитация: психотерапию, психологическая адаптация, терапию средой;
· социальная адаптация и улучшение качества жизни.

Показания для консультации специалистов [4,10,19]:

Специалист Показание
травматолог – ортопед Исключение наличия у ребенка скелетной патологии
Невропатолог, психо-невролог оценка неврологического статуса, нервно-психического статуса, определение типа заболевания
физиотерапевт определение методов физиотерапевтического лечения
врач ЛФК подбор индивидуальной программы лечебной физкультуры
генетик подтверждение диагноза, генотипирование
При необходимости возможна консультация других специалистов в зависимости от клинического случая.

Профилактические мероприятия:
· ранняя диагностика клинических проявлений болезни Гоше для предотвращения осложнений;
· медико-генетическое консультирование с целью разъяснения генетического риска.
· профилактика инфекционных осложнений на фоне длительного цитопенического синдрома, являются в некоторых случаях основной причиной в некоторых случаях даже летального исхода пациента.
· уход за ротовой полостью: 6-10 раз в день полоскание полости рта дезинфицирующими растворами, предназначенные для обработки слизистой ротовой полости. Тщательный, но щадящий уход за зубами и деснами; ограничение использования даже мягких зубных щёток; отдавать предпочтение ротовому душу; при тромбоцитопении или ранимых слизистых использование зубных щёток должно быть исключено, вместо этого необходима дополнительная обработка рта вяжущими средствами.
При появлении признаков стоматита – к базовой терапии необходимо добавить:
· Флюконазол — расчетная доза 4-5 мг/кг в день, капсулы 50 мг, 100мг, 150 мг, растворы для инфузий 2мг/мл, гель для обработки рта р,о в/в,
· Ацикловир – расчетная доза 250 мг/м 2 х 3 раза в день, таблетки 200 мг, раствор для инъекций 250мг, мазь для наружного применения.
· При появлении дефектов слизистой полости рта: исключить использование зубных щёток
2) при развитии распространённого некротического стоматита показана системная противогрибковая и антибактериальная терапия:
· Цефотаксим, флакон 1 г для приготовления раствора. Взрослым 1-2г, 2-3 раза в сутки, в/в, в/м, 7-10 дней. Детям 50-100 мг/кг массы тела/сут, 2-4 раза в сутки, в/м, в/в, 7-10 дней;
· Цефтазидим, флакон 250мг, 500мг, 1г, 2г для приготовления раствора. Взрослым: 1–6 г/сут в 2 или 3 приема в/в или в/м. Детям старше 2 мес: 30–100 мг/кг/сут в 2–3 приема, с пониженным иммунитетом— до 150 мг/кг/сут (6 г/сут максимально) в 3 приема. Новорожденным и грудным детям до 2 мес: 25–60 мг/кг/сут в 2 приема.
· Цефтриаксон, флакон 500мг, 1г для приготовления раствора. Детям 50-80мг/кг/сутки в/в кап 1 час 7-10 дней;
· Йодиксанол, раствор для инъекций, 100 мг/2 мл и 500 мг/2 мл. Взрослым и детям с 12 лет назначают в/м, в/в (струйно, в течение 2 минут или капельно) по 5 мг/кг каждые 8 часов или по 7,5 мг/кг каждые 12 часов в течение 7-10 дней.
· Гентамицин, раствор для инъекций, ампулы 40мг/мл. взрослым 3- 5 мг/кг (максимальная суточная доза) в 3–4 приема, 7–10 дней. Детям раннего возраста назначают только по жизненным показаниям при тяжелых инфекциях. Максимальная суточная доза для детей всех возрастов — 5 мг/кг.
· Азитромицин, капсулы 250, 500мг. Детям с массой тела более 10 кг из расчета: в 1 -и день — 10 мг/кг массы тела; в последующие 4 дня — по 5 мг/кг. Возможен 3-дневный курс лечения; в этом случае разовая доза составляет 10 мг/кг. (Курсовая доза 30 мг/кг массы тела). Взрослым при инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей, инфекциях кожи и мягких тканей назначают по 0,5 г в 1-й день, затем по 0,25 г со 2-го по 5-й день или по 0,5 г ежедневно в течение 3-х дней (курсовая доза 1,5 г).
· Меропенем, порошок для приготовления раствора для в/в введения 0,5 и 1,0гр. Для детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет рекомендуемая доза составляет 10-20 мг/кг каждые 8 часов, в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогена и состояния пациента. У детей с массой тела более 50 кг следует использовать дозу для взрослых.
3) Деконтаминация кишечника проводится по выбору стационара, возможен отказ от деконтаминации. Деконтаминация (превентивная терапия) рекомендуется при инициальных поражениях кишечника. Для селективной деконтаминации кишечника:
Ципрофлоксацин в дозе 20 мг/кг в сутки , 100мг во флаконе, 250мг, 500мг в таблетках, глазные капли, ушные капли;
4) Обязательно соблюдать личную гигиену всем, ухаживающим за больным – родителям и посетителям, постоянное мытье рук.

Читайте также:  Симптомы лейкемии по анализу крови

Тактика заместительной терапии согласно Приказа № 666 «Об утверждении Номенклатуры, Правил заготовки, переработки, хранения, реализация крови, а также Правил хранения, переливания крови, ее компонентов и препаратов крови от «6» марта 2011 года, Приложение к приказу №417 Приказ от 29.05.2015 года.

Мониторинг состояния пациента:
· пожизненная ФЗТ;
· динамический контроль:1 год — 1 раз в 3 месяца, в дальнейшем 1 раз в 6 месяцев:
· социальная адаптация;
· наблюдение генетиком семьи больного БГ.

Индикаторы эффективности лечения:
· улучшение/стабилизация гематологических показателей (купирование цитопенического синдрома, отсутствие зависимости от гемотрансфузий);
· восстановление уровня глюкоцереброзидазы, снижение показателя хитотриозидазы;
· уменьшение гепатоспленомегалии;
· устранение болевого с-ма;
· восстановление костной ткани;
· улучшение/стабилизация функции экстраабдоминальных органов (сердце, легкие, глаза);
· снижения частоты респираторных инфекций;
· уменьшение скорости прогрессирования заболевания;
· восстановление подвижности, работоспособности;
улучшение качества жизни пациента (восстановление умственного, духовного, физического развития).

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ, ПРОВОДИМЫЕ НА ЭТАПЕ СКОРОЙ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ [4,10,19]

Диагностические мероприятия:
· сбор анамнеза;
· физикальный осмотр;
· определение сердечной патологии (пульсоксиметрия, АД, ЧСС, ЭКГ).

Медикаментозное лечение
· сердечно-легочная реанимация по показаниям;
· синдромально-симптоматическая терапия по показаниям;
· оксигенотерапия;
· профилактика аспирации;
· обезболивающая противовоспалительная терапия

ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [10;11;12;17;22;23]

Тактика лечения [10;11;12;17;]: смотреть амбулаторный уровень.

Медикаментозное лечение:смотреть амбулаторный уровень.

Медикаментозное лечение проводится в соответствии с Клиническими протоколами резвившихся осложнений.
Медикаментозная терапия усиливается при возникновении осложнений на фоне длительно сохраняющемся цитопеническом синдроме, наслоении вирусной/бактериальной инфекции, прогрессировании основного заболевания. Наиболее серьезными осложнениями, угрожаемыми для жизни являются инфекционные осложнения. Наличие лихорадки у больного с нейтропенией (нейтрофилов 37,9 0 С длительностью более часа или несколько подъемов (3 — 4 раза в сутки) до 38 0 С. Принимая во внимание высокий риск фатального исхода инфекции лихорадку у пациента с нейтропенией, расценивают как наличие инфекции, что диктует немедленное начало эмпирической антибактериальной терапии и проведение обследования с целью уточнения характера инфекции. Предложено много инициальных антибактериальных режимов, эффективность которых в целом идентична.

Общие положения:
· при выборе стартовой комбинации антибиотиков необходимо учитывать: результаты повторных бактериологических исследований в данной клинике у других пациентов; длительность текущей нейтропении, инфекционный анамнез больного, предшествующие курсы антибиотиков и их эффективность
· наряду с появлением лихорадки все остальные клинические данные: артериальная гипотензия, нестабильная гемодинамика являются показанием к немедленному назначению комбинации антибиотиков: карбопенемы (меропенем (или имипенем/циластатин)) +аминогликозид (амикацин) +ванкомицин.
· длительно стоящий ЦВК и лихорадка после его промывания и/или не просто лихорадка, а потрясающие ознобы ®Ванкомицин уже в стартовой комбинации;
· клиника энтероколита с диареей: к инициальной комбинации – ванкомицин рer оs 20 мг/кг в сутки. Возможно назначение Метронидазола (рer оs и/или в/в)
· тяжелый стоматит с воспалительными изменениями дёсен ® пенициллин, клиндамицин в сочетании с бета-лактамом или Меропенем/
· характерная сыпь и/или наличие друз грибов в моче и/или характерные очаги в печени и селезёнке при сонографии®
· Амфотерицин В — лиофилизат для приготовления раствора. Стартовая доза — 0,5 мг/кг в 1-ый день, на следующий день — полная терапевтическая доза — 1 мг/кг в день однократно. При применении Амфотерицина В необходимо контролировать функцию почек и делать биохимический анализ крови (электролиты, креатинин). Необходима постоянная коррекция калия до нормальных величин. Во время инфузии Амфотерицина В, а также в течение примерно 3-4 часов после инфузии могут наблюдаться реакции на введение препарата в виде лихорадки, потрясающего озноба, тахикардии, которые купируются анальгетиками. При нарушении функции почек необходимо применять вориконазол, кансидас, липидные формы амфоторецина В.
· Вориконазол — таблетка 50мг, лиофилизат для приготовления раствора 200мг/флакон.СД 4-6 мг/кг.
· Каспофунгин — лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг
· Микофунгин — лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг

Смена антибиотиков с учетом чувствительности выделенной флоры. Эффективность стартовой антибактериальной терапии оценивать через 72 часа, однако всегда необходим повторный с интервалами 8-12 часов детальный осмотр такого больного с оценкой стабильности гемодинамики и степени интоксикации, появления новых инфекционных очагов. Антибактериальная терапия продолжается до разрешения нейтропении и полного разрешения всех инфекционных очагов.
При глубокой аплазии, риске развития септических осложнений пассивная иммунизация Иммуноглобулинами G – 0,1-0,2г/кг/сутки в/в кап .

Перечень основных лекарственных средств:
· Имиглюцераза 30-60ЕД/кг в/в кап 3 часа

Перечень дополнительных лекарственных средств:
· Парацетамол
· Лорнаксикам
· Диклофенак
· Трамадол
· Альфакальцидол
· Флуканазол
· Кальций Дз
· Остеогенон
· Ацикловир
· Лактулоза
· Цефотаксим
· Цефтазидим
· Цефтриаксон
· Азитромицин
· Гентамицин
· Йодиксанол
· Меропенем
· Иммуноглобулин G
· Амфотерицин В
· Вориконазол
· Каспофунгин
· Микофунгин
· Ванкомицин
· Метронидазол
· Клиндамицин

Хирургическое вмешательство:
· коррекция патологических переломов костной ткани, контрактур в суставе.

Другие виды лечения:
· физическая реабилитация: физиотерапия, лечебная гимнастика, массаж;
· психосоциальная реабилитация: психотерапию, психологическая адаптация, терапию средой.

Показания для консультации узких специалистов: смотреть амбулаторный уровень.

Показания для перевода в отделение интенсивной терапии и реанимации:
· декомпенсированное состояние пациента;
· генерализованность процесса с развитием осложнений требующих интенсивного наблюдения и терапии;
· послеоперационный период;
· развитие осложнений на фоне интенсивной химиотерапии, требующее интенсивного лечения и наблюдения.

Индикаторы эффективности лечения:
· восстановление умственного, духовного, физического развития;
· восстановление подвижности, работоспособности;
· устранение болевого синдрома в течение первых 2 лет терапии;
· предотвращение костных кризов;
· предотвращение развития остеонекрозов и субхондральных коллапсов;
· улучшение показателя минеральной плотности костей;
· увеличение минеральной плотности костной ткани в течение 3-х лет терапии;
· достижение нормальных показателей роста согласно популяционным стандартам в течение 3-х лет терапии;
· достижение нормального возраста наступления пубертата.
· нормализация показателей крови в течение первых 3 лет терапии;
· уменьшение гепатоспленомегалии;
· улучшение состояния экстраабдоминальных органов (сердце, легкие, глаза).

Дальнейшее ведение:
При стабилизации состояния, восстановлении гематологических показателей, купировании болевого с-ма, интоксикационного, геморрагического с-мов, ребенок выписывается на амбулаторное лечение под наблюдение педиатра, гематолога по месту жительства для продолжения ферментозаместительной терапии под контролем анализов. Дальнейший мониторинг за состоянием больного смотреть амбулаторный уровень.

Показания к плановой госпитализации
Плановая госпитализация в стационар показана для верификации диагноза и для коррекции дозы ферментозаместительной терапии.

Показания к экстренной госпитализации
· Цитопенический синдром;
· Выраженный болевой синдром («костный криз»);
· Патологический перелом костей скелета;
· Дыхательная недостаточность.

  1. Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗСР РК, 2016
    1. 1) Зуб Н. В. « Болезнь Гоше: распространенность, семиотика, качество жизни и клинико-экономическое обоснование ферментозаместительной терапии» автореферат к.м.н. Москва 2010г. 2) Лукина Е.А. «Болезнь Гоше: современное состояние вопроса» Российские Медицинские Вести 2008, Том XIII, № 2 с. 51-56. 3) Белогурова М.Б. «Патогенез, клиническая картина, диагностика и лечение болезни Гоше». Педиатрия и детская хирургия. №3 2010г, стр.43-48. 4) Aerts J.M., van Weely S., Broot R., et al. Pathogenesis of lysosomal storage disorders as illustrated by Gaucher disease // J. Inher. Metab. Dis. – 1993. – Vol. 16. № 2. – P.288-291. 5) Beutler E., Grabowski G.A., Scriver C.R., et al. The metabolic and molecular bases of inherited disease //McGraw-Hill, New York, 2001. – P.3635-3668. 6) de Frost M., vom Dahl S., Weverling G.J., et al. Increased incidence of cancer in adults Gaucher disease in Western Europe // Blood Cells Mol. Dis. – 2006. – Vol. 36.– P.53-58. 7) Taddei T.H., Kacena K.A., Yang M., et al. The underrecognized progressive nature of N370S Gaucher disease and assessment of cancer risk in 403 patients // Am. J. Hematol. – 2009. – Vol. 84. № 4. – P.208-214. 8) Niederau C. Gaucher disease. Bremen:UNI-MED; 2006. 84 p. 9) Zimran A., Kay A., Beutler E. et al. Gaucher disease: clinical, laboratory, radiologic and genetic features of 53 patients. Medicine 1992; 71: 337–53. 10) Weinreb N. J. Type I Gaucher disease in elderly patients. Gaucher Clin. Persp. 1999; 7(2): 1–8. 11) Воробьев А. И. (ред.) Рациональная фармакотерапия заболеваний системы крови. М.: Литтера, 2009, 563–6. 12) А.В. Давыдова «Лизосомальные болезни накопления: болезнь Гоше» Сибирский медицинский журнал, 2009, №5. С.9-14. 13) Mikosch P., Reed M., Baker R., et al. Changes of bone metabolism in seven patients with Gaucher disease treated consecutively with imiglucerase and miglustat // Calcif. Tissue Int. – 2008. – Vol. 83, № 1. – P.43-54. 14) vom Dahl S., Poll L., Di Rocco M., et al. Evidencebased recommendations for monitoring bone disease and the response to enzyme replacement therapy in Gaucher patients // Current Med. Research and Opinion. – 2006. –Vol. 22. № 6. – P.1045-1064. 15) Wenstrup R.J., Roca-Espiau M., Weinreb N.J., et al. Skeletal aspects of Gaucher disease: a review // Br. J. Radiol.– 2002. – Vol. 75. – P.2-12. 16) Cox TM, Schofield JP.Gaucher’s disease:clinical features and natural history. Bailliere’s Clinical Haematology. 1997;10(4): 657-689. 17) Grabowski G. Gaucher disease:Enzymology, genetics, and treatment.In:Harris H, Hirshchorn K, eds. Advances in Human Genetics. New York, NY:Plenum Press; 1993;21: 377-441. 18) Воробьев А. И. (ред.) Рациональная фармакотерапия заболеваний системы крови. М.: Литтера, 2009, 563–6. 19) NIH Technology Assessment Panel on Gaucher Disease.Gaucher disease:current issues in diagnosis and treatment.JAMA. 1996;275:548-553. NIH Technology Assessment Panel on Gaucher Disease.Gaucher disease:current issues in diagnosis and treatment.JAMA. 1996;275:548-553. 20) Grabowski G. A. Phenotype, diagnosis,and treatmentof Gausher,s disease //Lancet.-2008.- Vol. 372.№9645.-Р. 1263-1271. 21) Абдилова Г.К., Боранбаева Р.З, Омарова К.О.и соавт. «Современная диагностика и лечение болезни Гоше у детей в Казахстане» методические рекомендации, Алматы 2015г стр. 26-27. 22). Physician’s guide to the diagnosis, treatment and follow-up of inherited metabolic diseases под ред. N.Blau, M.Duran, K.M. Gibson, C. Dionisi-Vici. 2014 г.) 23) «Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с болезнью Гоше» Москва, 2015г

СОКРАЩЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ПРОТОКОЛЕ:
АЛТ – аланиновая аминотрансфераза
АСТ – аспарагиновая аотоколаминотрансфераза
БГ – болезнь Гоше
МРТ – магниторезонансная томография
ОАК – общий анализ крови
ОАМ – общий анализ мочи
УЗИ – ультразвуковое исследование
ФЗТ – ферментозаместительная терапия
ЭКГ – электрокардиограмма
ЭхоКГ – эхокардиография
ЛБН – лизосомальные болезни накопления
ЦНС – центральная нервная система
ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота
ГС – геморрагический синдром
СОЭ – скорость оседания эритроцитов
КТ –компьютерная томография

СПИСОК РАЗРАБОТЧИКОВ ПРОТОКОЛА:
1) Боранбаева Риза Зулкарнаевна – доктор медицинских наук, директор РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии».
2) Абдилова Гульнара Калденовна – кандидат медицинских наук, заместитель директора РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии» по педиатрии.
3) Омарова Кулян Омаровна – доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии».
4) Манжуова Лязат Нурбапаевна — кандидат медицинских наук, заведующая отделением онкогематологии для детей старшего возраста РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии».
5) Сатбаева Эльмира Маратовна – кандидат медицинских наук, РГП на ПХВ «Казахский национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова», заведующая кафедрой фармакологии.

УКАЗАНИЕ НА ОТСУТСТВИЕ КОНФЛИКТА ИНТЕРЕСОВ: отсутствуют.

РЕЦЕНЗЕНТЫ:
1. Курманбекова Сауле Каспаковна – профессор кафедры интернатуры и резидентуры по педиатрии №2 Казахского Национального медицинского университета им. С.Д.Асфендиярова.

УКАЗАНИЕ УСЛОВИЙ ПЕРЕСМОТРА ПРОТОКОЛА: пересмотр протокола через 3 года после его вступления в действие и/или при появлении новых методов диагностики/лечения с более высоким уровнем доказательности.

источник