Диагностика муковисцидоза по анализу крови

Муковисцидоз является наследственным заболеванием, развитие которого провоцируется находящимся в ДНК человека мутированным геном CFTR, расположенным на переднем плече седьмой хромосомы. Дефектный ген вызывает нарушения в транспорте ионов хлора через мембрану клеток экзокринных желез (внешней секреции). На сегодняшний день болезнь является неизлечимой, но при этом ведутся постоянные разработки средств для борьбы с ней. Если еще в 80-х годах прошлого века больные муковисцидозом доживали, в среднем, до десятилетнего возраста, то сегодня продолжительность жизни достигает 30, иногда и более лет. Для диагностики заболевания существует множество анализов, позволяющих определить наличие дефектного гена, как до рождения или в первые годы жизни ребенка, так и в любое время по мере его взросления.

Дефектный ген, который кодирует белок, являющийся трансмембранным регулятором муковисцидоза, передается от родителей к детям:

• если оба партнера из пары являются носителями дефектного гена, в 50% случаев дети также обретут его, в 25% — родятся больными и с такой же вероятностью появятся на свет здоровыми;
• если дефектный ген присутствует в ДНК лишь одного из партнеров в паре, вероятность рождения здорового ребенка и малыша, также являющегося его носителем, одинакова.

Генетическая информация закладывается в ДНК эмбриона с момента зачатия. И уже тогда предопределено, родится ребенок больным или здоровым, либо он станет носителем дефектного гена и будет подвергать опасности своих потомков.

Анализ на муковисцидоз при планировании ребенка необходимо, в первую очередь, сдавать парам, в которых кто-то из партнеров болен или является носителем дефектного гена. Также проведение специального анализа на муковисцидоз необходимо парам, если у кого-либо из партнеров есть родственники с таким диагнозом.

Муковисцидоз у детей может проявляться как сразу после рождения, так и в первые годы жизни. Реже первые признаки заболевания наблюдаются в более позднем возрасте. Основной симптом муковисцидоза у новорожденных заключается в кишечной непроходимости — мекониальном илеусе. Меконий — первородный кал малыша, который отходит в первые часы или сутки его жизни. Из-за увеличенной густоты и повышенной вязкости мекония он образует пробку в просвете кишечника. Это вызывает у новорожденного рвоту и вздутие живота. В таком случае малышу необходимо срочная медицинская помощь.

Чаще всего первые симптомы муковисцидоза у детей проявляются до достижения ими трехлетнего возраста. Среди основных признаков болезни, протекающей с нарушениями в работе пищеварительной и бронхолегочной системы, можно отметить:

• чрезмерно соленый вкус кожи;
• недостаточный набор веса (аппетит при этом может не только сохраняться, но и быть повышенным);
• хронический понос, зловонность каловых масс и повышенное содержание жира в них;
• частый кашель с выделением вязкой мокроты, наличие хрипов и свистящего дыхания;
• изменение формы пальцев по типу «барабанных палочек» (утолщения кончиков пальцев у основания на верхних и нижних конечностях);
• выпадение прямой кишки (ректальный пролапс).

Кроме того, у пациентов часто диагностируются пневмонии и бронхиты, могут появляться полипы в носу. Но стоит отметить, что перечисленные симптомы не являются характерными только для такого заболевания, как муковисцидоз. Диагностировать болезнь может врач после прохождения пациентом соответствующего обследования и сдачи анализов.

Наиболее распространенным анализом на муковисцидоз являются потовые пробы. Поскольку заболевание влияет на экзокринные железы, пот также подвергается изменениям. Секрет, выделяемый потовыми железами при муковисцидозе, отличается повышенным содержанием соли. Изменение химического состава и позволяет использовать продуцируемую жидкость для определения болезни. При этом:

• вещество, называемое пилокарпином, вводится подкожно с использованием слабых разрядов электрического тока;
• под действием пилокарпина потовые железы начинают активно выделять пот, после чего на выбранный участок кожи накладывается специальная бумага или обычная марлевая салфетка, покрываемая сверху водонепроницаемой пленкой;
• приблизительно через полчаса материал впитывает достаточное количество пота, по которому и проводится анализ на муковисцидоз.

Концентрация соли в поте здоровых детей не превышает отметку в 40 ммоль/л. Если исследование показывает количество хлорида натрия выше 60 ммоль/л, анализ на муковисцидоз у детей считается положительным и требует проведения дополнительных анализов.

Молекулярно-генетический анализ — это исследование, позволяющее определить муковисцидоз у новорожденных и взрослых примерно в 90% случаев. Для данного анализа у пациента проводится забор крови из вены. Исследование позволяет определить дефектный ген и тип его мутации. Стоит отметить, что на сегодняшний день учеными определено свыше 1900 разновидностей мутаций гена CFTR. Анализ на муковисцидоз у новорожденных, детей первых лет жизни и взрослых пациентов проводится с учетом основного перечня мутаций, распространенных в конкретном регионе.

Пренатальный анализ позволяет определить дефектный ген еще в период внутриутробного развития. Для его проведения используются околоплодные воды, забор которых может выполняться с девятой недели беременности. Также анализ на муковисцидоз у еще не рожденных детей может проводиться посредством биопсии и последующего исследования ворсин хориона (оболочки, на основе которой развивается плацента).

Неонатальный скрининг — действенный способ для наиболее раннего определения муковисцидоза у новорожденных. С 2007 года его проведение является обязательным для всех младенцев. Для этого у детей проводится забор крови из пятки на 4-5 день после рождения. При положительном результате анализа необходимо повторное его проведение. Неонатальная диагностика позволяет в кратчайшие сроки определить муковисцидоз у детей и начать своевременное лечение.

источник

Муковисцидоз – сугубо наследственное заболевание. Выявить его можно только путем исследования гена CFTR. Вы можете сделать анализ как во время беременности, так и задолго до её наступления. Патология развивается в том случае, если в генетической матрице соединились два дефектных CFTR-гена – мужской и женский.

В МЖЦ молекулярно-генетический анализ могут сдать беременные – в рамках пренатального скрининга, а также пациенты, достигшие возраста 18 лет.

* Принимаются пациенты старше 18 лет.

В 25% случаев наличие дефектных CFTR-генов у обоих родителей приводит к рождению детей с муковисцидозом.

Дополнительные 4 причины, по которым стоит провериться на мутации в гене CFTR (трансмембранного регулятора муковисцидоза):

1. Здоровым людям анализ покажет наличие или отсутствие дефектных генов, связанных с муковисцидозом. Исследование выявляет 25 наиболее распространённых на территории нашей страны мутаций белка МВТР.
2. Если такая патология есть у родственников, то с помощью молекулярно-генетического анализа определяется, передалась ли патология по наследству.
3. Сдав анализ по программе пренатального скрининга и получив положительный результат, у семейной пары есть выбор, оставить ребёнка или прервать беременность.
4. Оценка строения белка CFTR необходима при плохих показателях спермограммы, в рамках неонатального скрининга мальчиков, так как ген является маркером мужского бесплодия. Учёными доказано, что олиго- или азооспермия, полная мужская стерильность развивается как у больных муковисцидозом, так и у носителей дефектного гена.

Для сдачи анализа на муковисцидоз подготовка не требуется. На исследование берётся венозная кровь или мазок щёчного эпителия. Если речь идёт о медико-генетической диагностике при планировании или во время беременности, то биоматериал должны сдать оба родителя. Для определения дефектов CFTR гена применяется ПЦР и рестрикционный анализ, которые позволяют выявить повреждённые ДНК и определить вид мутации. Срок выполнения – около 15 рабочих дней.

В результатах указывается один из следующих вариантов диагноза:

1. N / N – норма, ни одного из 25 видов мутации не обнаружено;
2. N / M – выявлены две различные формы гена (гетерозиготная мутация), что указывает на скрытое носительство;
3. M / M – муковисцидоз, обнаружены две дефектные копии гена CFTR (гомозиготная мутация).

Если обнаружена гетерозиготная мутация, то в ДНК присутствует повреждённый ген МВТР, который нейтрализован благодаря здоровой копии. Человек здоров, но его дети могут заболеть муковисцидозом.

Гомозиготная мутация – термин, который обозначает наличие в ДНК двух повреждённых генов. Человек болен и может передать болезнь по наследству.

В последнем случае прогноз лечения непредсказуем. Средняя продолжительность жизни больных муковисцидозом – 25 лет, но при ранней диагностике можно облегчить тяжесть течения заболевания целенаправленной терапией.

Пройдите медико-генетическое консультирование и обследование на муковисцидоз в МЖЦ в Москве. Мы имеем 20-летний опыт проведения генетических исследований, проводим анализы на самые распространённые мутации – CFTR, PAN, SMN1, GJB2, которые можно сдать комплексно.

источник

Первыми шагами на пути к выявлению этой болезни являются тесты на физическую полноценность и проверка медицинской карты. Диагноз «муковисцидоз» должен быть обоснован сочетанием факторов из нижеприведённого списка:

• Мекониевая непроходимость кишечника. Данный диагноз ставится при рождении;

• Общая слабость, малый вес и слабая подвижность;

• Отклонения от нормы испражнения. Например, запор, странный запах, слишком густой стул или постоянная диарея;

• Избыточно солёные кожные выделения и пот;

• Панкреатит, то есть воспаление поджелудочной железы;

• Проблемы с дыхательной системой. Регулярные синуситы и бронхиты с очень густыми выделениями, а также быстрое наступление усталости при физических нагрузках;

• Постоянный кашель, затруднённое дыхание.

Поскольку источником возникновения болезни является наследственность, наличие такого заболевания у родных сестёр и братьев является предпосылкой для тщательных исследований. Помимо всего, существует анализ на муковисцидоз, так называемый скрининг-тест, то есть проба на скрытые заболевания по косвенным признакам. Она заключается в взятии образца крови новорождённого для идентификации уровная в организме такого пищеварительного фермента, как имуннореактивный трипсиноген. У детей с муковисцидозом этот показатель на порядок выше нормы.

Кроме вышеуказанного должны быть выявлены соответствующие результаты на одну из нижеприведённых диагностик:

• Дал позитивный результат генетический тест на причину возникновения муковисцидоза. Материалом для него служит кровь или иное вещество из матки непосредственно перед рождением;

• Тест на разницу потенциалов носовой полости выявил отклонение от нормы. Плохая циркуляция солей в клетках даёт разницу потенциалов, которую выявляют электродами;

• Пробы Минора. Этот тест определяет область расстройства потоотделения с помощью йода и крахмала. Пробы необходимо брать в разное время. Они выявят содержание соли в потовых выделениях, которое у больных муковисцидозом имеет отклонение от статистической нормы.

Даже взрослые могут сделать «анализ на муковисцидоз», который будет включать Генетический тест. Эта проверка даёт возможность узнать о любых, даже незначительных, отклонениях в трансмембранном регулирующем гене муковисцидоза.

Для проверки будущего потомства необходима проверка генотипа обоих родителей. При этом наличие мутаций в гене обоих родителей приведёт к тому, что с 25% вероятностью их ребёнок будет иметь данной заболевание. С 50% вероятностью он станет наследственным носителем заболевания, и лишь с 25% вероятностью ребёнок будет полностью свободен от патологий данного гена. Если же лишь один из родителей имеет мутацию в гене, отвечающем за муковисцидоз, то вероятность появления на свет носителя потенциальной патологии в генотипе будет составлять 50%, однако ребёнок однозначно будет свободен от данной болезни сам по себе.

Если вас беспокоит потенциальная возможность наличия у вашего потомства данной проблемы – вам следует обратиться в специальное медицинское учреждение для проведения генетической экспертизы обоих родителей. Заболевание не лечиться, а устранение его последствий, то есть поддержание нормального существования, будут длиться всю жизнь. скачать dle 12.1

Диагноз муковисцидоза, как правило, ставят на основании типичных клинических проявлений заболевания в сочетании с высоким содержанием натрия и хлора в секрете потовых желез.

При диагностике муковисцидоза большое внимание уделяют выявлению отягощенного семейного анамнеза:

• наличие муковисцидоза у родных братьев или сестер;

• схожие клинические проявления у близких родственников или смерть детей на первом году жизни.

Является наиболее специфичным диагностическим тестом муковисцидоза. Стандартная методика предусматривает сбор пота после ионофореза пилокарпина. У здоровых лиц концентрация натрия и хлоридов в секрете потовых желез не превышает 40 ммоль/л. Положительной потовой пробой считается концентрация хлора > 60 ммоль/л.

Показания к повторному проведению потовой пробы:

• положительная потовая проба;

• сомнительная потовая проба;

• результаты первой пробы отрицательные, но клинические проявления позволяют с высокой вероятностью предполагать наличие муковисцидоза.

Для окончательного диагностического заключения требуется получение положительных результатов при выполнении потовой пробы 2 или 3 раза.

Наиболее частые причины ложноотрицательных результатов:

• проведение потовой пробы у новорожденных;

• безбелковые отеки или гипопротеинемия (по ликвидации отеков потовая проба становится положительной);

Ошибочные результаты обычно обусловлены различными техническими погрешностями — неаккуратностью при сборе и транспортировке пота, очистке кожных покровов, взвешивании и определении концентрации электролитов — и чаще всего возникают в лабораториях, редко проводящих анализ потовых проб.

Измерение разности назальных потенциалов отражает основной дефект муковисцидоза и является информативным дополнительным методом его диагностики у детей старше 6—7 лет и взрослых. Суть метода состоит в измерении разности потенциалов между электродами, один из которых располагается на поверхности слизистой оболочки носа, а второй — на предплечье. В норме пределы разности потенциалов варьируют от -5 мВ до -40 мВ; у пациентов с муковисцидозом эти пределы составляют от -40 мВ до -90 мВ.

Генетическое тестирование на все возможные мутации, связанные с муковисцидозом, является слишком дорогим, так как число известных мутаций уже превышает 1000. Однако если ни одна из 10 наиболее часто встречающихся в данном регионе мутаций не обнаруживается ни в одной из хромосом пациента, вероятность диагноза муковисцидоза значительно снижается.

Неонатальная диагностика позволяет:

• определить распространенность муковисцидоза в регионах, в которых диагностика муковисцидоза находится на недостаточно высоком уровне;

• своевременно выявить детей, страдающих с муковисцидозом, и как можно раньше начать соответствующее лечение;

• выявить семьи, нуждающиеся в генетической консультации.

Определение концентрации ИРТ в крови в настоящее время может использоваться как скрининговый метод для диагностики муковисцидоза у новорожденных. Концентрации ИРТ в крови новорожденных, страдающих с муковисцидозом, почти в 5—10 раз превосходят уровни ИРТ у здоровых детей. Однако необходимо отметить, что данный метод характеризуется низкой специфичностью. Если планируемая программа неонатальной диагностики включает определение уровня ИРТ, следует учитывать соотношение стоимости/эффективности подобных мероприятий.

Вероятность рождения ребенка с муковисцидозом в семье, где уже есть пациенты с этим заболеванием, составляет 25%. Современные возможности ДНК-диагностики позволяют выявить это заболевание уже во внутриутробном периоде и при необходимости прервать беременность.

Семьи, желающие иметь здорового ребенка, должны еще до планирования беременности провести ДНК-диагностику (ребенку с муковисцидозом, а также обоим родителям) и проконсультироваться у врача-генетика для получения заключения об информативности пренатальной диагностики муковисцидоза в данной семье. При возникновении каждой новой беременности семье необходимо сразу же (не позднее 8-й недели беременности) обратиться в центр дородовой диагностики, где на строго определенных сроках беременности врач-генетик проводит либо генетическую (8—12-я неделя беременности), либо биохимическую (18—20-я неделя беременности) диагностику муковисцидоза у плода. Отрицательные тесты позволяют гарантировать рождение здорового ребенка в 96—100% случаев.

У большинства пациентов с муковисцидозом обнаруживается недостаточность поджелудочной железы с очень низким уровнем или полным отсутствием панкреатических ферментов (липазы, амилазы и трипсина) в двенадцатиперстной кишке. При простом копрологическом исследовании выявляется выраженная стеаторея (в кале выявляются маслянистые капельки нейтрального жира). Это простое непрямое исследование функционального состояния поджелудочной железы в случае получения положительного результата значительно помогает в диагностике муковисцидоза.

Определение уровня эластазы-1 в кале (нормальное значение > 500 мкг/г) на сегодняшний день считается наиболее объективным методом выявления степени недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы, не зависящим от проводимой заместительной терапии панкреатическими ферментами. Специфичность этого метода составляет 100%, чувствительность в выявлении панкреатической недостаточности у пациентов с муковисцидозом — 93%, а в постановке диагноза муковисцидоз — 86,6%.

Снижение количества эластазы-1 является показанием к назначению заместительной терапии ферментами поджелудочной железы и может помочь в подборе их доз.

Является одним из основных критериев тяжести поражения органов дыхания у пациентов с муковисцидозом и оценки эффективности проводимой терапии. Диагностическая ценность исследования функции внешнего дыхания возрастает при обследовании детей старше 5—8 лет.

У детей с муковисцидозом возможно нарастание бронхиальной лабильности (гиперреактивности бронхов).

По мере прогрессирования хронического бронхолегочного процесса отмечается снижение объема форсированного выдоха за 1 секунду, жизненной емкости легких и форсированной жизненной емкости легких. Снижение указанных показателей на поздних стадиях заболевания связано с деструкцией паренхимы легких и нарастанием рестриктивных расстройств.

Исследование функции внешнего дыхания позволяет оценить уровень реакции бронхов на применение бронходилятаторов и выявить пациентов, у которых назначение данных лекарственных средств будет эффективным.

Муковисцидоз стал одним из первых заболеваний, при котором начались разработки по генной терапии, продолжающиеся до настоящего времени. Комплиментарная ДНК уже клонирована.

Пациенты, страдающие с муковисцидозом, должны находится под диспансерным наблюдением регионарного центра муковисцидоза с обязательным обследованием 1 раз в 3 месяца, что позволяет следить за динамикой заболевания, своевременно выявлять осложнения и при необходимости корригировать терапию.

Перечень лабораторных и инструментальных исследований, которые должны быть проведены при амбулаторном осмотре пациента с муковисцидозом в поликлинике регионального центра муковисцидоза

• Исследования, которые необходимо проводить при каждом приеме пациента (1 раз в 3 мес)

— Антропометрия (рост, масса тела, дефицит массы тела).

— Клинический анализ крови (дополнительно при признаках обострения бронхолегочного процесса).

— Посев мокроты (при невозможности собрать мокроту — мазок с задней стенки глотки) на микрофлору и чувствительность к антибиотикам (дополнительно при признаках обострения бронхолегочного процесса).

— Исследование функции внешнего дыхания (дополнительно при признаках обострения брон-холегочного процесса).

— Определение SaO2 (дополнительно при признаках обострения бронхо-легочного процесса).

• Обязательное ежегодное обследование

— Биохимическое исследование крови (активность печеночных ферментов, электрофорез белков, электролиты, глюкоза).

— Рентгенография органов грудной клетки в прямой и правой боковой проекциях.

— Ультразвуковое исследование органов брюшной полости.

— Тест на толерантность к глюкозе.

Диагностические критерии аллергического бронхолегочного аспергиллеза:

• нарастание симптомов поражения нижних дыхательных путей с появлением приступов бронхоспазма;

• новые рентгенологические изменения в легких (инфильтраты, ателектазы, сливающиеся, гомогенные затемнения или параллельные линейные тени);

• уровень общего IgE сыворотки крови > 500 МЕ/л или 4-кратное его повышение;

• повышение уровня специфичных IgE или положительный кожный тест с аллергеном А. fumigatus;

• повышенный уровень IgG к А. fumigatus;

• уровень эозинофилов крови > 0,5х109 /л и повышенное содержание эозинофилов в мокроте;

• выявление в мокроте А. fumigatus.

Для постановки диагноза необходимо наличие одновременно 4 и более из указанных критериев (наибольшее диагностическое значение из них имеют первые пять).

Хотя потовая проба и является специфическим методом диагностики муковисцидоза, существуют и другие заболевания, при которых она может быть положительной:

//aibolita. ru/drugoe/762-analiz-na-mukoviscidoz. html

источник

Муковисцидоз — это наследственное заболевание, поражающее органы, которые вырабатывают в человеческом организме слизистый секрет. К ним относятся бронхолегочная система, система желчевыделения, поджелудочная железа, потовые железы, слюнные железы, железы кишечника, половые железы.

Каждый год рождается примерно 45 тысяч младенцев с муковисцидозом. Всего же в мире проживает порядка 275 миллионов человек, являющихся обладателями патологического гена, примерно 5 миллионов проживает в России. В России ежегодно из каждых 10 тысяч родившихся младенцев один болен муковисцидозом. В развитых странах больные муковисцидозом живут до 40 лет, в России — до 24 лет. Однако на этом фоне обнадеживающей является ожидаемая средняя продолжительность жизни, рассчитанная британскими медиками для лиц, которые родились после 2000 года: она будет превышать 50-летний рубеж.

Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу, частота носителей гена муковисцидоза составляет 3–4% в популяции.

Причиной патологических изменений, наступающих в организме человека при муковисцидозе, является изменение гена так называемого трансмембранного регулятора. Этот белок способствует транспорту электролитов сквозь клеточную мембрану выводных протоков внешнесекреторных желез. Следствием генетического дефекта является то, что секрет большинства из этих желез становится избыточно густым и вязким, из-за этого затрудняется его эвакуация, в органах происходят вторичные изменения. Эти изменения в первую очередь наносят урон системе бронхов и системе пищеварения. Вследствие повышенной густоты бронхиальной слизи мерцательному эпителию бронхов становится трудно эвакуировать мокроту. Невозможность эвакуации мокроты обуславливает ее застой и развитие хронического бронхита, результатом которого является формирование бронхоэктазов со склонностью к рецидивированию и частым обострениям. Следует отметить, что муковисцидоз манифестируется сразу после рождения ребенка.

• Частый мазевидной консистенции с жировыми включениями и весьма неприятный по запаху стул.
• Интенсивные приступообразные боли в животе, метеоризм, частая рвота.
• Приступообразный кашель, одышка при незначительной физической нагрузке.
• Кашель слизистого или гнойного характера с отделением вязкой мокроты.
• Частые простудные заболевания.
• Снижение массы тела.

• Общий анализ крови. Отмечается снижение уровня гемоглобина и эритроцитов, может быть снижение уровня лейкоцитов. В случае развития гнойно-обструктивного бронхита или пневмонии — уровень лейкоцитов, скорость оседания эритроцитов увеличиваются.
• Общий анализ мочи. Отмечается появление белка в моче.
• Копрологическое исследование. Отмечается появление нейтрального жира и непереваренных мышечных волокон.
• Биохимическое исследование крови. Отмечается снижение содержания общего белка и альбумина, повышение α2- и γ-глобулинов, АсАТ, АлАТ, билирубина; снижение уровня амилазы, липазы, трипсина, железа, кальция.
• Бактериоскопия мокроты. Отмечается появление нейтрофильных лейкоцитов и микробов.
• Рентгенография легких. Отмечается усиление рисунка легких за счет изменений в интерстиции, тяжистость корней вследствие перибронхиальных изменений; дольковые, субсегментарные, сегментарные ателектазы. Диафрагма стоит низко, ее купола ограничены в подвижности.
• Бронхография. Отмечается частичное заполнение бронхов контрастом, неровность контуров, уменьшение количества боковых ветвей бронхиального дерева, локализация бронхоэктазов по преимуществу в нижних отделах легких.
• Бронхоскопия. Эндоскопическая картина гнойного эндобронхита с большим количеством густой вязкой мокроты.
• Спирография. Иногда отмечается дыхательная недостаточность по обструктивному типу, иногда — по рестриктивному, но чаще характер нарушений смешанный — обструктивно-рестриктивный.
• Потовый тест. При проведении теста у лиц, которые не страдают муковисцидозом, уровень натрия в поте снижается к нижней границе нормальных показателей, а у больных остается без изменений. Этот тест рекомендуют всем детям, у которых наблюдается постоянный кашель.

Лечение начинают с соблюдения диетических рекомендаций. Пищевые продукты должны содержать повышенное количество белка. Содержание жиров и углеводов должно соответствовать физиологической возрастной норме.

В случае развития синдрома нарушения пищеварения с заместительной целью назначают препараты, специально рекомендуемые больным муковисцидозом. Это так называемые микросферические ферменты с кислотоустойчивой оболочкой. К ним относятся «Креон» и «Панцитрат». Показан пожизненный прием этих препаратов во время еды. Если в кишечнике нарушается всасывание витаминов, рекомендуют их парентеральное применение.

С целью уменьшения вязкости мокроты с помощью небулайзера ингалируют ферментные и муколитические препараты.

В случае развития инфекционных осложнений проводят антибактериальную терапию. Подбор антибиотиков осуществляют с учетом чувствительности бактериальной флоры. Антибактериальная терапия проводится обычно в течение месяца и должна осуществляться под прикрытием противогрибковых средств.

Для улучшения дренажной функции бронхов назначают массаж грудной клетки, сеансы лечебной физкультуры, постуральное дренирование. Для борьбы с гипоксией показаны ингаляции кислорода, использование кислородного концентратора, баротерапия. Для купирования симптомов повышения давления в системе легочной артерии применяют «Эуфиллин».

При осложнениях со стороны сердечно-сосудистой системы используется широкий спектр препаратов в зависимости от характера нарушений. При прогрессировании пневмофиброза, развитии хронической недостаточности надпочечников считается целесообразным назначение глюкокортикоидных препаратов.

Больные муковисцидозом дети должны находиться под наблюдением педиатра и пульмонолога. Это обусловлено тем, что осложнения со стороны органов дыхания самые опасные и именно их наличие или отсутствие определяют качество жизни и прогноз заболевания.

Лечение больных желательно осуществлять в домашних условиях с привычной организму микрофлорой. Лекарства для амбулаторного лечения больные получают в аптеках бесплатно. Госпитализация показана при наличии тяжелых осложнений. В ряде случаев требуется проведение интенсивной терапии.

Дети с муковисцидозом не должны посещать детские дошкольные учреждения. Посещение школьных занятий должно проводиться по индивидуальному графику, дети с муковисцидозом освобождаются от экзаменов. Вопрос о прививках решается в индивидуальном порядке. Дети, больные муковисцидозом, не снимаются с диспансерного учета, а переходят под наблюдение терапевта во взрослую поликлинику после достижения ими 15-летнего возраста.

Имеются противопоказания. Необходима консультация специалиста.

• Креон (ферментный препарат). Режим дозирования: препарат принимают внутрь. Капсулы следует принимать во время или сразу после каждого приема пищи (в т.ч. легкой закуски), проглатывать целиком, не разламывать и не разжевывать, запивая достаточным количеством жидкости. Доза для взрослых и детей при муковисцидозе зависит от массы тела и должна составлять в начале лечения 1000 липазных единиц/кг на каждый прием пищи для детей младше 4 лет, и 500 липазных единиц/кг во время приема пищи для детей старше 4 лет и взрослых. Дозу следует определять в зависимости от выраженности симптомов заболевания, результатов контроля за стеатореей и поддержания адекватного нутритивного статуса. Для большинства пациентов доза должна оставаться меньше или не превышать 10000 липазных единиц/кг массы тела в сутки или 4000 липазных единиц/г потребленного жира. В качестве постоянной заместительной терапии продолжительность лечения пожизненная.
• Панцитрат (ферментный препарат). Режим дозирования: препарат принимают внутрь во время или после еды, не разжевывая и запивая нещелочной жидкостью (вода, фруктовые соки). Доза определяется в зависимости от степени нарушения пищеварения. Взрослым назначают по 1-2 капс. (по 10000 ЕД) или по 1 капс. (по 25000 ЕД) 3 раза/сут. У детей старше 6 лет препарат применяется по назначению врача, доза определяется индивидуально. В качестве постоянной заместительной терапии продолжительность лечения пожизненная.
• Амброксола гидрохлорид (Амбробене, Амброгексал) — секретолитическое и секретомоторное лекарственное средство. Режим дозирования: внутрь 1-2 мг/кг/сут. в 2-3 приема; в/в 35 мг/кг/сутки.
• Ацетилцистеин (АЦЦ) — муколитический прапарат. Режим дозирования: внутрь 30 мг/кг/сут. в 2-3 приема; в/в 30 мг/кг/сут. в 2-3 введения; 20% раствор в ингаляциях, по 2-5 мл 3-4 раза/сут.
• Азитромицин (Сумамед) — бактериостатический антибиотик из группы макролидов. Режим дозирования: принимать внутрь 250 мг/сут. через 2 суток на протяжении 6 месяцев.
• Преднизолон (ГКС для системного применения). Режим дозирования: принимать внутрь 0,3-0,5 мг/кг/сут. через сутки (постоянно).

• Консультация педиатра.
• Консультация генетика.
• Потовый тест.
• Рентгенологическое исследование легких.
• Консультация пульмонолога.

При муковисцидозе может наблюдаться понижение уровня калия (гипокалиемия).

источник

Генетическое поражение экзокринных желез происходит при муковисцидозе. Это опасная патология, при которой продолжительность жизни весьма короткая. В настоящее время этот период увеличился до 40 лет при положительной динамике в процессе поддерживающей терапии. Основой благоприятного прогноза выступает своевременный и достоверный анализ на муковисцидоз, который включает ряд сложных обследований и тестов.

Подробная информация о муковисцидозе находится здесь.

Заболевание происходит по аутосомно-рециссивному типу наследования, встречается в соотношении 1 к 25 (один больной младенец из 2500 детей). При муковисцидозе нарушена передача ионных белковых соединений через эпителиальные клетки, из-за чего в экзокринных железах повышается вязкость секрета. Было выявлено более 2000 видов генной мутации, при которых происходит затруднение оттока и эвакуации слизи.

В результате у пациента возникают осложнения – выводные протоки расширяются, атрофируются ткани, развивается фиброз. Снижается функция кишечника и поджелудочной, наступает недостаточность дыхания. В органах формируются склеротические образования, в бронхах разрушается ресничный слой. Нередко последующими проявлениями выступают ателектаз и эмфизема.

При постоянном скоплении секрета создаются благоприятные условия для развития и размножения бактериальных колоний. Деструкция усугубляется воздействием патогенов. Стенки органов утолщаются, в протоках развивается кистоз. Печень страдает от белкового и жирового дефицита, при дальнейших осложнениях инфекция поступает в кровь, влечет за собой возникновение лимфоцитарных инфильтратов.

Диагноз у детей до года ставят на основании одного из следующих критериев:

• Плохой набор веса новорожденного при обычном аппетите
• Хроническая диарея или констипация с повышенным содержанием жира в массах и характерный зловонный запах
• Соленая на вкус кожа
• Непроходимость кишечника из-за скопления мекониевых масс
• Наличие панкреатита
• Патологическое вздутие живота
• Свистящее дыхание, хрипы и кашель без отхождения мокроты
• Длительное проявление желтухи у новорожденных
• Мальабсорбция
• Выпадение прямой кишки
• Интоксикация
• Сосудистый рисунок на животе
• Высокая температура.

У детей раннего возраста может наблюдаться развитие бронхоэктаз, образование носовых полипов, синусит. У подростков диагностируется обширное поражение дыхательное системы, вплоть до пневмоторакса и кровотечения. Часто подключается диабет, дистальные обструкции, цирротические проявления. Мужчины страдают от бесплодия. В дальнейшем происходит деформация кончиков пальцев – фаланги утолщаются.

Если в семье ранее имелись случаи муковисцидоза у одного из детей или оба родителя являются носителями мутировавшего гена, проводится специальный тест на ранней стадии беременности. Он позволяет определить дефектный ген еще во время внутриутробного развития.

Существует несколько методик получения тканей и клеток плода для исследования. Забор производится, если есть подозрение на генетические отклонения на хромосомном уровне. Тесты подразделяются на следующие виды:

Пробы ворсин хориона для выявления наследственных патологий. Перед диагностикой необходимо пройти ультразвуковое обследование для уточнения срока беременности. Проводится процедура на сроке 10-12 недель. Кроме того, врач выясняет данные о сердцебиении ребенка, хориновой локализации, длине и норме цервикального канала.

Операционная площадь подвергается стандартной обработке. Тест осуществляется без анестезии.

Чтобы получить оптимальную информацию, выбирают два вида доступа. Первый – это трансабдоминальная техника, которая заключается в использовании специального адаптера. Это позволяет контролировать траекторию движения инструмента и глубину его вхождения. Применение одной иглы диаметром 0,2 мм представляет собой расположение вдоль хориальной оболочки. Двухигольная методика более совершенна, так как тест проводится проводниковым и внутрибиопсийным прибором.

Если хорион локализуется на задней стенке матки и доступ к нему затруднен, требуется трансцервикальный способ. Во время процедуры применяется катетер с гибким проводником, который позволяет безопасно расширить стенки. После введения питательной среды происходит забор материала. Для достоверных результатов требуется около 5 г хориновых ворсин. Если с первого раза попытка не удалась, осуществляют повторный тест. Угроза прерывания беременности может возрасти после третьей процедуры.

У каждой четвертой пациентки могут возникнуть осложнения. Иногда наблюдаются кровянистые выделения. В норме они прекращаются самостоятельно через несколько дней. Повышение уровня фитопротеиновых соединений в крови незначительно, показатель восстанавливается к 16-18 неделе беременности. Риск развития инфекционных поражений минимален, составляет около 0,3% случаев.

Еще один метод обследования, позволяющий выяснить состояние органа, который обеспечивает жизнедеятельность будущего ребенка. В ходе плацентоцентеза производится забор тканей для пробы. Частицу обрабатывают в специальных условиях реактивами, чтобы получить сведения о хромосомном наборе. Тест проводится во втором триместре беременности, манипуляции длятся несколько минут, болевые ощущения при этом отсутствуют.

На область живота накладывают датчик УЗИ для считывания информации. В маточную полость вводят тонкую иглу. После извлечения тканей ее вынимают. Риск прерывания беременности при этом ничтожно мал.

При этих же манипуляциях возможно проведение теста для определения состояния околоплодной жидкости. Для амниоредукции требуется применение адаптера для контроля глубины введения и траектории движения иглы.

Процедура представляет собой способ получения крови из пуповинной области для выявления наследственных патологий. Это обследование позволяет получить достоверные данные, при этом ребенок не ощущает воздействия. Манипуляции осуществляются посредством прокола определенной области живота и забор от 1 до 5 мл крови. Точный анализ помогает не только выявить муковисцидоз, но и дает информацию о метаболизме, хромосомной составляющей. Операцию проводят в случае необходимости подтверждения генетических отклонений. Методики пренатальных тестов позволяют снизить риск патологий и инвалидности у детей.

Это один из важнейших способов ранней диагностики, направленный на увеличение продолжительности и качества жизни пациентов, страдающих от мувисцидоза. Анализ можно сдать еще в роддоме, исследование крови при неонатальном скрининге проводится в четыре этапа:

• Первый осуществляется по отношению ко всем новорожденным без исключения. На 4-5 или 6-7 день (у недоношенных младенцев) берут кровь. Высушенный мазок на содержание иммуннореактивных трипсиновых элементов. В норме показатель оставляет 70 мг/мл.
• Если уровень повышен, проводят повторный тест с 21 по 28 день. У здорового ребенка параметр не превышает 40 мг/мл. У пациентов с муковисцидозом эта величина более 70 мг/мл. Следует учесть, что первоначальное обследование может дать отрицательный результат, который изменяется при повторном заборе крови.
• Третий этап основывается на итогах потовой пробы. Также осуществляется в роддоме.
• Четвертый шаг – это ДНК исследование, необходимое в случае, когда получены пограничные данные.

При получении положительного результата врач назначает немедленную терапию. Доверительные отношения между родителями и педиатром крайне тяжело налаживать. Поэтому специалисты стараются сделать все возможное, чтобы избежать ошибки при выявлении ложных показателей.

После двукратного повышения уровня трипсниновых веществ, выявленного при неонатальных тестах, проводится следующая диагностика. Одной из наиболее надежных и достоверных методик считается исследование содержимого потовых желез. Анализ можно брать у детей, начиная с 2 суток жизни.

Способ подразумевает определение уровня натриевых и хлоридных элементов в потовой жидкости. У пациентов с муковисцидозом показатель выше нормы в 3-4 раза. Так как новорожденные еще не способны выделять достаточное количество секрета, проба должна проводиться повторно.

Процедура длится 45-60 минут. Специфической подготовки не требуется, диагностика осуществляется утром, до кормления. Зона, подвергающаяся исследования предварительно очищается и высушивается. Врач должен спровоцировать выделение жидкости с помощью препарата, который наносится на кожу. Далее на этот участок накладывается два марлевых тампона, впитывающих влагу. Один из них смочен в солевом растворе, второй – в Пилокарпине. Обе накладки подсоединяются к электродам, через которые подаются низкочастотные импульсы. Ощущения обычно безболезненные, пациент может чувствовать только щекотку. Если ребенок беспокоен, значит, повязки наложены неверно, возникает жжение.

Через 10 минут тампоны удаляются. Покраснение покровов – нормальное явление, проходящее в течение нескольких часов. На место проведения теста накладывается бумажный фрагмент или пробирка, которую врач фиксирует с помощью пластыря или воска, что помогает избежать испарения. Через полчаса емкость с потовой жидкостью помещается в герметичный сосуд.

Для исследования необходимо узнать массу полученной пробы, затем уже приводится тест на уровень хлоридных и натриевых веществ. Показатель в норме – 40 ммоль/л. При положительном результате он составляет более 60 единиц. Параметр проводимости у здоровых детей – 60-75 ммоль/л, у больных – выше 80. Если отклонений не выявлено, но другие тесты показывают наличие муковисцидоза, пациент находится под наблюдением в течение года.

Пищевая смесь проходит через всю систему пищеварения, преобразуется в каловые массы в кишечнике. По пути следования происходит выделение и всасывание питательных веществ. По составу стула можно судить о нарушениях функциональности органов. Собирать содержимое с подгузника не рекомендуется, лучше для этих целей использовать пленку или клеенку. При констипации применяется трубка, отводящая газы.

Детей старшего возраста усаживают на горшок, но важно, чтобы в него не попала моча. При запорах нельзя давать ребенку слабительные или ставить свечи. За несколько дней важно соблюдать диету – не вводить в рацион продукты с красителем, нужно отказаться от приема препаратов и ферментов. Лучше сдавать анализ, полученный при утреннем испражнении.

При исследовании в каловых массах обнаруживается стеаторея, что указывает на нарушенную секрецию желез. У здоровых детей показатель эластазы в норме, составляет 500 мкг/г, при муковисцидозе этот параметр снижен на 80-90%. Активность протеолитиков повышена.

Это еще один тест на выявлении концентрации хлористых и натриевых веществ в слизистых. Он требуется, когда необходимо подтвердить данные потового анализа и информацию о генетических отклонениях. Диагностика довольно болезненна, проводится она редко. Пациент получает успокаивающие средства перед началом манипуляций.

В ходе процедуры в носовые отверстия вставляют электроды, по которым пускают низкочастотный импульс. В предплечье ребенка водится игла, подключенная к аппаратуре. Результат представляет собой выяснение разницы между потоотделением слизистых и эпидермиса. В норме показатель варьируется между 5 и 35 мВ, при муковисцидозе он превышает 40-90 мВ.

Обследование больных подразумевает применение еще ряда диагностических тестов:

• Рентгенограмма показывает уплотнение бронхиальных стенок, наличие склеротических образований и ателектазы. Просветы закупорены, Эвакуация мокроты затруднена или невозможна, что проявляется в темных пятнах на снимке.
• Спирометрия проводится для пациентов от 5 лет. Диагностика позволяет определить объем и скорость дыхания, жизненную емкость легких. Кроме того выясняется реакция организма на прием дилататоров и целесообразность их назначения.
• Бронхоскопия – дополнительная методика, подразумевающая осмотр и оценку состояния слизистых дыхательной системы. Часто проводится при кровохаркании, позволяет определить степень обтурации. В некоторых случаях требуется для забора мокроты.

Научные исследования направлены на возможность улучшения качества жизни и ее продления для пациентов, страдающих от муковисцидоза. Разрабатываются новые схемы терапии и методики хирургического вмешательства. Повышается шанс благоприятного прогноза. Но все лечебные процедуры неэффективны без полномерной и достоверной диагностики. Чем раньше будет выявлено заболевание, его специфика, течение и стадия развития, тем дольше проживет пациент.

Профилактические меры заключаются только в постоянном наблюдении и контроле врачей, соблюдении всех рекомендаций. Предугадать развитие патологии в период планирования беременности невозможно. Если в семье были случаи заболевания у детей, или оба родителя выступают носителями мутировавшего гена, риск возникновения муковисцидоза у будущего ребенка возрастает многократно.

источник

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Муковисцидоз — генетическое аутосомно-рецессивное моногенное заболевание, характеризующееся нарушением секреции экзокринных желез жизненно важных органов с поражением прежде всего дыхательной и пищеварительной систем, тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом.

[1], [2]

Частота муковисцидоза колеблется от 1:2 500 до 1:4600 новорожденных. Ежегодно в мире рождается около 45000 больных муковисцидозом. Частота носителей гена муковисцидоза 3-4%, всего на земном шаре насчитывается около 275 млн. человек — носителей этого гена, из них около 5 млн. проживает в России, около 12.5 млн. — в странах СН.

[3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Муковисцидоз передается по аутосомно-рецессивному типу. Ген муковисцидоза расположен в 7 аутосоме, содержит 27 экзонов и состоит из 250 000 пар нуклеотидов.

В одном гене возможно множество мутаций, причем каждая из них характерна для определенной популяции или географического региона. Описано более 520 мутаций, самой частой из них является дельта-Р-508, т.е. замена аминокислоты фенилаланина в 508 позиции.

[13], [14], [15]

Вследствие мутаций гена муковисцидоза нарушаются структура и функция белка, названного МВТР-муковисцидозного трансмембранного регулятора. Этот белок исполняет роль хлоридного канала, участвующего в водно-электролитном обмене эпителиальных клеток бронхопульмональной системы, желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, печени, репродуктивной системы. В результате нарушения функции и структуры белка МВТР внутри клетки накапливаются ионы хлора Cl — ). Это приводит к изменению электрического потенциала в просвете выводных протоков, что способствует поступлению в большом количестве ионов натрия (Na + ) из просвета протока внутрь клетки и далее усиленному всасыванию воды из околоклеточного пространства.

Вследствие указанных изменений сгущается секрет большинства желез внешней секреции, нарушается его эвакуация, что приводит к выраженным вторичным нарушениям в органах и системах, наиболее выраженным в бронхопульмональной и пищеварительной системах.

В бронхах развивается хронический воспалительный процесс различной интенсивности, резко нарушается функция мерцательного эпителия, мокрота становится очень вязкой, густой, очень трудно эвакуируется, наблюдается ее застой, формируются бронхиоло- и бронхоэктазы, которые с течением времени становятся все более распространенными. Указанные изменения приводят к нарастанию гипоксии и формированию хронического легочного сердца.

Больные муковисцидозом чрезвычайно предрасположены к развитию хронического воспалительного процесса в бронхопульмональной системе. Это связано с выраженными нарушениями в системе местной бронхопульмональной защиты (снижение уровня IgA, интерферона, фагоцитарной функции альвеолярных макрофагов и лейкоцитов).

Большая роль в развитии хронического воспаления в бронхопульмональной системе принадлежит альвеолярным макрофагам. Они продуцируют в большом количестве ИЛ-8, который резко усиливает хемотаксис нейтрофилов в бронхиальном дереве. Нейтрофилы в большом количестве скапливаются в бронхах и вместе с эпителиальными клетками выделяют множество прововоспалительных цитокинов, в том числе ИЛ-1, 8, 6, фактор некроза опухоли, а также лейкотриены.

Важную роль в патогенезе поражения бронхопульмональной системы играет также высокая активность фермента эластазы. Различают экзогенную и эндогенную эластазу. Первая продуцируется бактериальной флорой (особенно синегнойной палочкой), вторая — нейтрофильными лейкоцитами. Эластаза разрушает эпителий и другие структурные элементы бронхов, что способствует дальнейшему нарушению мукоцилиарного транспорта и быстрейшему формированию бронхоэктазий.

Нейтрофильными лейкоцитами выделяются также и другие протеолитические ферменты. Противодействуют влиянию протеолитических ферментов и, следовательно, защищают бронхопульмональную систему от их повреждающего влияния а1-анпприпсин и секреторный ингибитор лейкопротеаз. Однако, к сожалению, у больных муковисцидозом эти защитные факторы подавляются значительным количеством нейтрофильной протеазы.

Все указанные обстоятельства способствуют внедрению инфекции в бронхопульмональную систему, развитию хронического гнойного бронхита. К тому же следует учесть, что дефектный белок, кодируемый геном муковисцидоза, меняет функциональное состояние эпителия бронхов, что благоприятствует адгезии к бронхиальному эпителию бактерий, в первую очередь синегнойной палочки.

Наряду с патологией бронхопульмональной системы при муковисцидозе наблюдается также выраженное поражение поджелудочной железы, желудка, толстого и тонкого кишечника, печени.

[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24]

Муковисцидоз проявляется разнообразной клинической симптоматикой. У новорожденных заболевание может манифестировать мекониальным илеусом. Вследствие недостатка или даже полного отсутствия трипсина меконий становится очень плотным, вязким, скапливается в илеоцекальной области. Далее развивается кишечная непроходимость, которая проявляется интенсивной рвотой с примесью желчи, вздутием живота, отсутствием выделения мекония, развитием симптомов перитонита, быстрым нарастанием клинических проявлений тяжелого синдрома интоксикации. Ребенок может умереть в первые дни жизни, если не будет произведено срочное хирургическое вмешательство.

В менее тяжелых случаях характерным признаком муковисцидоза является обильный, частый стул, мазевидный, с большим количеством жира, с очень неприятным запахом. У 1/3, больных наблюдается выпадение прямой кишки.

В последующем у больных сохраняется нарушение функции кишечника, развивается синдром мальабсорбции, резкое нарушение физического развития, тяжелые гиповитаминозы.

На первом-втором году жизни ребенка появляются симптомы поражения бронхопульмональной системы (легкая форма заболевания), что проявляется кашлем, который может быть чрезвычайно выраженным и напоминать кашель при коклюше. Кашель сопровождается цианозом, одышкой, отделением густой мокроты, вначале слизистой, а затем гнойной. Постепенно формируется клиническая картина хронического обструкгивного бронхита и бронхоэктазов, эмфиземы легких и дыхательной недостаточности. Дети чрезвычайно подвержены острым респираторно-вирусным и бактериальным инфекциям, что способствует обострениям и прогрессированию бронхопульмональной патологии. Возможно развитие инфекционно-зависимой бронхиальной астмы.

У детей школьного возраста муковисцидоз может проявляться «кишечными коликами». Пациенты жалуются на сильные приступообразные боли в животе, вздутие живота, многократную рвоту. При пальпации живота определяются плотные образования, располагающиеся в проекции толстого кишечника — каловые массы, смешанные с густой плотной слизью. Дети очень предрасположены к развитию гипохлоремического алкалоза в связи с избыточным выведением соли с потом в жаркую погоду, при этом на коже ребенка появляется «солевой иней».

Поражение бронхопульмональной системы у больных муковисцидозом (легочная форма заболевания) характеризуется развитием хронического гнойного обструктивного бронхита, бронхоэктазов, хронической пневмонии, эмфиземы легких, дыхательной недостаточности, легочного сердца. У некоторых больных развиваются пневмоторакс и другие осложнения муковисцидоза: ателектазы, абсцессы легких, кровохарканье, легочное кровотечение, инфекционно-зависимая бронхиальная астма.

Больные жалуются на мучительный приступообразный кашель с очень вязкой, трудно отделяемой слизисто-гнойной мокротой, иногда с примесью крови. Кроме того, чрезвычайно характерна одышка вначале при физической нагрузке, а затем и в покое. Одышка обусловлена обструкцией бронхов. Многие больные жалуются на хронический насморк, обусловленный полипозом и синуитом. Характерны также значительная слабость, прогрессирующее снижение работоспособности, частые острые респираторно-вирусные заболевания. При осмотре обращают на себя внимание бледность кожи, одутловатость лица, цианоз видимых слизистых оболочек, выраженная одышка. При развитии декомпенсированного легочного сердца появляются отеки на ногах. Могут наблюдаться утолщения концевых фаланг пальцев кистей в виде барабанных палочек, а ногтей — в виде часовых стекол. Грудная клетка приобретает бочкообразную форму (в связи с развитием эмфиземы легких).

При перкуссии легких определяются признаки эмфиземы — коробочный звук, резкое ограничение подвижности легочного края, опущение нижней границы легких. При аускультации легких выявляются жесткое дыхание с удлиненным выдохом, рассеянные сухие хрипы, влажные средне и мелкопузырчатые хрипы. При резко выраженной эмфиземе легких дыхание резко ослаблено.

[25], [26], [27]

Внелегочные проявления муковисцидоза бывают довольно значительно выражены и встречаются часто.

[28], [29]

Недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы различной степени выраженности наблюдается у 85% больных муковисцидозом. При незначительном поражении поджелудочной железы синдромы мальдигестии и мальабсорбции отсутствуют, имеются лишь лабораторные проявления внешнесекреторной недостаточности (низкий уровень трипсина и липазы в крови и дуоденальном содержимом; нередко выраженная стеаторея). Известно, что для предотвращения синдрома мальдигестии достаточно секреции всего от 1 до 2% общей липазы. Клинически проявляются лишь значительные нарушения внешнесекреторной функции.

В нормальных условиях в ацинусах поджелудочной железы продуцируется секрет жидкой консистенции, богатый ферментами. При продвижении секрета по выводному протоку происходит его обогащение водой и анионами, и он становится еще более жидким. При муковисцидозе в связи с нарушением структуры и функции трансмембранного регулятора (хлоридного канала) в секрет поджелудочной железы не поступает достаточного количества жидкости, он становится вязким, и скорость его продвижения по выводному протоку резко замедляется. Белки секрета осаждаются на стенках мелких выводных протоков, в результате чего развивается их обструкция. По мере прогрессировали заболевания в конечном итоге развиваются деструкция и атрофия ацинусов — формируется хронический панкреатит с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы. Это получает клиническое отражение в развитии синдромов мальдигестии и мальабсорбции. Панкреатическая недостаточность является основной причиной мальабсорбции жира при муковисцидозе, однако, как правило, это наблюдается при значительно выраженном дефиците липазы. Forsher и Durie (1991) указывают, что при полном отсутствии панкреатической липазы жир расщепляется и усваивается на 50-60%, что обусловлено наличием желудочной и слюнной (подъязычной) липаз, активность которых близка к нижней границе нормы. Наряду с нарушением расщепления и всасывания жиров отмечается нарушение расщепления и реабсорбции белков. С калом теряется около 50% белка, поступающего с пищей. Всасывание углеводов страдает в меньшей мере несмотря на дефицит α-амилазы, однако может значительно нарушаться метаболизм углеводов.

Поражение поджелудочной железы выражается в развитии синдрома мальдигестии и мальабсорбции со значительным похуданием, обильным жирным стулом.

Развитию синдромов мальдигестии и мальабсорбции способствует также тяжелое нарушение функции кишечных желез, нарушение выделения кишечного сока и снижение содержания в нем кишечных ферментов.

Синдромы мальдигестии и мальабсорбции называют также кишечной формой муковисцидоза.

Нарушение инкреторной функции поджелудочной железы (сахарный диабет) наблюдается у больных муковисцидозом на поздних стадиях заболевания (у 2% детей и у 15% взрослых)

[30], [31], [32], [33], [34], [35]

У 13% больных смешанной и кишечной формой муковисцидоза развивается цирроз печени. Он наиболее типичен для мутаций W128X, дельта-Р508 и Х1303К. У 5-10% больных обнаруживается билиарный цирроз печени с портальной гипертензией. По данным Welch, Smith (1995) клинические, морфологические, лабораторные, инструментальные признаки поражения печени обнаруживаются у 86% больных муковисцидозом.

У многих больных муковисцидозом развивается также хронический холецистит, часто калькулезный.

У больных муковисцидозом может наблюдаться азооспермия, что является причиной развития бесплодия. Сниженная фертильность характерна также для женщин.

Различают три степени тяжести легочной формы муковисцидоза.

Легкая форма муковисцидоза характеризуется редкими обострениями (не чаще одного раза в год), в периоды ремиссий клинические проявления практически отсутствуют, больные трудоспособны.

Течение средней тяжести — обострения наблюдаются 2-3 раза в год и продолжаются около 2 месяцев и дольше. В фазе обострения наблюдаются интенсивный кашель с трудно отделяемой мокротой, одышка даже при незначительной физической нагрузке, субфебрильная температура тела, общая слабость, потливость. Одновременно имеется нарушение внешнесекреторной функции поджелудочной железы. В фазе ремиссии работоспособность полностью не восстанавливается, сохраняется одышка при физической нагрузке.

Тяжелое течение характеризуется очень частыми обострениями заболевания. Ремиссии практически отсутствуют. В клинической картине на первый план выступает тяжелая дыхательная недостаточность, симптоматика хронического легочного сердца, часто декомпенсированного, характерно кровохарканье. Наблюдается значительное снижение массы тела, больные полностью нетрудоспособны. Как правило, тяжелой бронхопульмональной патологии сопутствует и резко выраженное нарушение функции поджелудочной железы.

[36], [37], [38], [39], [40], [41]

1. Бронхо-легочные поражения
   • Повторные и рецидивирующие пневмонии с затяжным течением.
   • Абсцедирующие пневмонии, особенно у детей грудного возраста.
   • Хронические пневмонии, особенно двусторонние.
   • Бронхиальная астма, рефрактерная к традиционной терапии.
   • Рецидивирующие бронхиты, бронхиолиты, особенно с высевом Pseudomonas aeruginosa.
2. Изменения желудочно-кишечного тракта
   • Мекониальный илеус и его эквиваленты.
   • Синдром нарушенного кишечного всасывания неясного генеза.
   • Желтуха обструктивного типа у новорожденных с затяжным течением.
   • Циррозы печени.
   • Сахарный диабет.
   • Гастроэзофагальный рефлюкс.
   • Холелитиаз.
   • Выпадение прямой кишки.
3. Изменения других органов и систем
   • Нарушения роста и развития.
   • Задержка полового развития.
   • Мужское бесплодие.
   • Полипы носа.
   • Сибсы из семей с больными муковисцидозом.

[42], [43], [44]

Осложнения со стороны органов ЖКТ включают:

• Сахарный диабет развивается у 8-12% пациентов в возрасте старше 25 лет.
• Фиброзирующая колонопатия.
• Мекониальная непроходимость кишечника в неонатальном периоде (у 12% новорожденных с муковисцидозом, дистальный синдром кишечной непроходимости, ректальный пролапс, язвенная болезнь и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

Осложнения со стороны печени:

• Жировая дистрофия печени (у 30-60% больных),
• Фокусный билиарный цирроз, многоузловой билиарный цирроз печени, и связаная с ними портальная гипертензия.

Портальная гипертензия иногда приводит к смерти вследствие варикозно расширенных вен пищевода.

Распространенность холецистита и желчекаменной болезни выше у пациентов с муковисцидозом, чем в других лиц.

Задержка полового созревания и снижение фертильности и другие осложнения. У большинства мужчин наблюдается азооспермия и недоразвитие семявыносящих протоков.

[45], [46], [47]

Общий анализ крови — характерна анемия различной степени выраженности, обычно нормо- или гипохромная. Анемия имеет полифакторный генез (снижение всасывания железа и витамина В12 в кишечнике вследствие развития синдрома мальабсорбции). Возможна лейкопения, при развитии гнойного бронхита и пневмонии — лейкоцитоз, увеличение СОЭ.

Общий анализ мочи — без существенных изменений, в редких случаях наблюдается незначительная протеинурия.

Копрологическое исследование — наблюдаются стеаторея, креаторея. Becker (1987) рекомендует измерение в кале химотрипсина и жирных кислот. Перед определением химотрипсина в кале необходимо отменить прием пищеварительных ферментов не менее чем за 3 дня до исследования. При муковисцидозе количество химотрипсина в каловых массах снижено, а количество жирных кислот увеличено (нормальное выделение жирных кислот — менее 20 ммоль/сут). Необходимо принимать во внимание, что повышенное выделение с калом жирных кислот наблюдается также при:

• дефиците конъюгированных жирных кислот в тонком кишечнике при печеночной недостаточности, непроходимости желчных путей, значительном бактериальном заселении тонкого кишечника (при этом происходит интенсивный гидролиз желчных кислот);
• илеите;
• целиакии (при развитии синдрома мальабсорбции);
• энтерите;
• интестинальных лимфомах;
• болезни Уиппла;
• пищевой аллергии;
• ускоренном транзите пищевых масс при диареях различного генеза, карциноидном синдроме, тиреотоксикозе.

Биохимический анализ крови — снижение содержания общего белка и альбумина, увеличение уровня альфа2 и гамма-глобулинов, билирубина и аминотрансфераз (при поражении печени), снижение активности амилазы, липазы, трипсина и уровня железа, кальция (при развитии синдрома мальдигестии, мальабсорбции).

Анализ мокроты — наличие большого количества нейтрофильных лейкоцитов и микроорганизмов (при бактериоскопии мокроты).

Исследование всасывательной функции тонкого кишечника и внешнесекреторной функции поджелудочной железы — выявляются значительные нарушения.

Рентгенологическое исследование легких — выявляет изменения, выраженность которых зависит от тяжести и фазы течения заболевания. Наиболее характерными изменениями являются:

• усиление итяжистость легочного рисунка за счет перибронхиальных интерстициальных изменений;
• расширение корней легких;
• картина дольковых, субсегментарных или даже сегментарных ателектазов легких;
• повышение прозрачности легочных полей, преимущественно в верхних отделах, низкое стояние и недостаточная подвижность диафрагмы, расширение загрудинного пространства (проявление эмфиземы легких);
• сегментарная или полисегментарная инфильтрация легочной ткани (при развитии пневмонии).

Бронхография — выявляет изменения, обусловленные обструк цией бронхов вязкой мокротой (фрагментирование заполнения бронхов контрастом, неровность контуров, феномен обрыва бронхов, значительное уменьшение числа боковых ветвей), а также бронхоэкгазы (цилиндрические, смешанные), локализующиеся преимущественно в нижних отделах легких.

Бронхоскопия — обнаруживает диффузный гнойный бронхит с обильным количеством густой, вязкой мокроты и фибринозных пленок.

Спирография — уже на ранних стадиях болезни выявляет дыхательную недостаточность обструктивного типа (снижение ФЖЕЛ, ОФВ1 индекса Тиффно), рестриктивного (снижение ЖЕЛ) или чаще всего обструктивно-рестриктивного (снижение ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1, индекса Тиффно).

Потовый тест (исследование электролитов пота) Гибсона и Кука — стимуляция потоотделения с помощью электрофореза с пилокарпином с последующим определением в поте хлоридов. Doerehuk (1987) описывает пробу следующим образом. Электрофорез пилокарпина производится в области предплечья, сила электрического тока 3 мА. После очищения кожи дистиллированной водой пот собирают с помощью фильтровальной бумаги, накладываемой на стимулируемый участок, прикрытый марлей во избежание испарения с нее. Через 30-60 минут фильтровальную бумагу удаляют и элюируют в дистиллированной воде. Измеряют количество собранного пота. Для получения надежных результатов необходимо собрать не менее 50 мг (лучше 100 мг) пота.

При концентрации хлоридов более 60 ммоль/л диагноз муковисцидоза считается вероятным; при концентрации хлоридов более 100 ммоль/л — достоверным; при этом разница в концентрации хлора и натрия не должна превышать 8-10 ммоль/л. Hadson (1983) рекомендует при пограничном значении содержания натрия и хлоридов в поте ставить пробу с преднизолоном (прием по 5 мг внутрь в течение 2 дней с последующим определением электролитов в поте). У лиц, не страдающих муковисцидозом, уровень натрия в поте снижается до величины нижней границы нормы, при муковисцидозе — не изменяется. Потовую пробу рекомендуется проводить каждому ребенку с хроническим кашлем.

Анализ пятен крови или образцов ДНК на мажорные мутации гена муковисцидоза — наиболее чувствительный и специфический тест диагностики. Однако этот метод целесообразен для стран, где частота мутации дельта-Р508 выше 80%. Кроме того, методика очень дорога и технически сложна.

Пренатальная диагностика муковисцидоза — производится с помощью определения изоэнзимов щелочной фосфатазы в околоплодных водах. Этот метод становится возможным с 18-20 недель беременности.

Основными критериями диагностики муковисцидоза можно считать следующие:

• указания в анамнезе на отставание в детстве в физическом развитии, рецидивирующие хронические заболевания органов дыхания, диспептические нарушения и диарею, наличие муковисцидоза у ближайших родственников;
• хронический обструктивный бронхит, часто рецидивирующий, с развитием бронхоэктазов и эмфиземы легких, часто рецидивирующая пневмония;
• хронический рецидивирующий панкреатит с выраженным снижением внешнесекреторной функции, синдром мальабсорбции;
• повышенное содержание хлора в поте больного;
• бесплодие при сохраненной половой функции.

Успешной диагностике и дифференциальной диагностике муковисцидоза способствует выделение групп риска.

1. Общий анализ крови, мочи, мокроты.
2. Бактериологический анализ мокроты.
3. Копрологический анализ.
4. Биохимический анализ крови: определение содержания общего белка и белковых фракций, глюкозы, билирубина, аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтранспептидаз, калия, кальция, железа, липазы, амилазы, трипсина.
5. Исследование внешнесекреторной функции поджелудочной железы и всасывательной функции кишечника.
6. Рентгеноскопия и рентгенография легких, КТ легких.

1. ЭКГ.
2. Эхокардиография.
3. Бронхоскопия и бронхография.
4. Спирография.
5. Потовая проба.
6. Консультация врача-генетика.
7. Анализ пятен крови или образцов ДНК на мажорные мутации гена муковисцидоза.

[48], [49], [50], [51], [52], [53]

источник