Меню Рубрики

Влияние глюкокортикоидов на анализ крови

Лимфоидные скопления глоточного кольца, главным образом небные миндалины, составляют основу лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками (MALT), и являются существенным отделом человеческого организма благодаря криптозному строению, в котором выполняется функция иммунного барьера слизистых оболочек и лимфопоэз [1, 2].

По убеждению многих авторов главную роль в патогенезе хронического воспалительного процесса в небных миндалинах играет иммунодефицитное состояние, иными словами развитие хронического тонзиллита считается вторичным и рассматривается как признак иммунодефицита [3]. По статистическим данным у 40–69 % пациентов, переболевших различными формами тонзиллита, на фоне состоянии предполагаемого иммуннодефицита возникают регионарные осложнения, такие как паратонзиллит, паратонзиллярный, ретрофарингеальный абсцесс, лимфаденит и другие, что позволяет считать возникновение тонзиллит-индуцированных инфильтративно-гнойных осложнений одним из самых распространённых острых ургентных воспалительных заболеваний глотки [3, 4]. В итоге, местные инфильтративно-гнойные осложнения глотки при тонзиллитах встречаются у 9,5 % заболевших той или иной формой тонзиллита и в 35,4 % случаев развивается на фоне хронического тонзиллита [3].

Хирургическое вскрытие, дренирование и антибиотикотерапия являются терапией выбора при лечении гнойно-инфиль- тративных осложнений глотки тонзиллит- индуцированного генеза [5]. Однако глюкокортикоидная терапия является одним из звеньев в комплексном лечении данных иммунодефицитных состояний и предотвращает генерализацию местных и системных осложнений различной инфекции. Выбор глюкокортикоидной терапии зависит от тяжести состояния, но в первую очередь следует отдавать предпочтение препаратам широкого спектра действия антибиотиков.

Следует помнить, что глюкокортикоиды обладают незаменимым фармакологическим эффектом – они воспроизводят эффекты естественных гормонов при их дефиците в организме.

Цель исследования: изучить влияние парентеральных глюкокортикоидов на периферический анализ крови и локальную картину при осложнениях тонзиллогенного генеза.

Материалы и методы исследования

1. Проанализированы результаты периферического анализа крови 78 пациентов, госпитализированных в ЛОР отделение НГ МЗ КР с различными тонзиллогенными осложнениями. Из 78 больных незначительно превышало количество женщин, что составило 46 (57,6 %), а мужчин – 33 (42,3 %). Возраст пациентов от 17 до 85 лет. В зависимости от типа локализации воспалительного процесса и от тяжести осложнения эти пациенты были разделены на 4 нозологические группы.

2. Проведены исследования колебания гематологических параметров периферического анализа крови пациентов, получивших в составе противовоспалительной и дезинтоксикационной терапии фторированный стероидный гормон (дексаметазон) и нефторированный стероид (преднизолон). Сравнение показателей между собой с результатами при выписке больных, не получавших глюкокортикоидную терапию.

В практике оториноларинголога гормоны используются крайне редко для диагностических и терапевтических целей. Раньше оториноларингологами широко применялась преднизолоновая проба для проведения исследования функционального резерва нёбных миндалин и для выявления безангинозных форм хронических тонзиллитов, так как небные миндалины при хроническом воспалительном процессе могут служить латентным резервом функциональной иммунологической активности. Употребление глюкокортикостероидных гормонов как в инъецированной форме, так и в таблетированном виде увеличивает миграцию лейкоцитов на поверхность нёбных миндалин [2]. Обширный прирост лейкоцитов на поверхности небных миндалин подтверждает скрытый воспалительный процесс в миндалинах (безангинозная форма хронического тонзиллита) [2, с. 274]. Вышеуказанное фармакологическое действие преднизолона усиливать миграцию лейкоцитов из ткани миндалин на поверхность, в просвет лакун и крипт, используется для оценки миграции лимфоцитов, характеризующих функциональную активность миндалины. После первоначального анализа функциональной активности ткани нёбных миндалин, пациент однократно перорально принимал преднизолон из расчета 1 мг на 10 кг (полных или неполных) массы тела с дальнейшим контрольным анализом содержимого крипт через два часа. Подсчитывали показателеи форменных элементов крови под микроскопом до и после перорального применения преднизолона, и результат сравнивался. Повышение число лимфоцитов в 2–3 раза характеризует физиологически нормальный функциональный резерв нёбных миндалин [2, с. 274].

Существуют стероидные гормоны синтетического генеза – нефторированные (метилпреднизолон, преднизон, преднизолон) и фторированные (дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, флуметазон и др.) Последние, более активны, чем глюкокортикостероиды природного генеза, действуют в минимальных дозах, также обладают синергетическим соотношением между глюкокортикоидной противовоспалительной и минералокортикоидной активностью. В свою очередь фторированные глюкокортикоиды характеризуются высокой эффективностью и меньшей вероятностью развития системных побочных эффектов [6–8].

На сегодняшний день в клинической практике вместо преднизолона используют дексаметазон, применение которого позволяет исследовать функциональный резерв и функциональную иммунологическую активность небных миндалин не через 2 часа, а через 15 мин [1, с. 260].

После приема даже одной дозы пероральных стероидных гормонов в отличие от парентеральных на 2–3-е сутки наблюдаются: снижение количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов в крови, стимулируется выход нейтрофилов из ткани костного мозга и увеличение их числа в периферической крови (нейтрофильный лейкоцитоз) [6, с. 79]. Механизм снижения количества лимфоцитов в периферическом анализе крови и лимфоидных тканях неоднородный, обусловливается фармакодинамическими и фармакокинетическими процессами, а также дозой стероидных препаратов. Так при однократном или кратковременном введении глюкокортикоидов лимфоцитопения обусловлена перераспределением лимфоцитов между отдельными лимфоузлами и селезенкой [6, с. 48].

Исходя из вышеизложенного, противовоспалительные и другие свойства глюкокортикостероидов применяются в оториноларингологии при тонзиллит- индуцированных инфильтративных и гнойных осложнениях, так как стероидные гормоны улучшают микроциркуляцию в центре воспаления, резко снижают проницаемость сосудистой стенки вызывая вазоконстрикцию капилляров, уменьшают секреции экссудата и стабилизируют клеточные мембраны, тем самым уменьшают гиперсекрецию жидкости в поврежденной ткани подавляют воспалительный процесс инфекционного, аллергического и травматического происхождения [9].

Результаты исследования и их обсуждение

Нами проведено исследование локальной картины и анализа периферической крови больных с тонзиллогенными патологиями после введения глюкокортикоидов на 2-е и 3-е сутки.

О положительных эффектах в комплексном назначении гормонов с антибактериальными препаратами судили на основании сроков регрессии характерных симптомов, жалоб, локальной картины, а также динамики лабораторных исследований.

источник

Особое внимание в эндокринологии уделяется изучению системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники ввиду многообразия ее влияния на обменные процессы.

В обычных биохимических лабораториях практически не осуществляется определение компонентов гипоталамической регуляции функции надпочечников и тропных гормонов гипофиза.

Уровень кортиколиберина гипоталамуса исследуют методами биологического тестирования.

Концентрацию кортикотропина (АКТГ) аденогипофиза определяют радиоиммунологическими методами.

Повышение концентрации гормона в крови отмечается при болезни Иценко-Кушинга, болезни Аддисона (недостаточности коры надпочечников), двустороняя адреналэктомия, посттравматические и послеоперационные состояния, инъекции АКТГ или инсулина.

Снижение уровня кортикотропина выявляется при ослаблении функции гипофиза, при синдроме Кушинга (опухоль коры надпочечников), введении глюкокортикоидов, при кортизол-секретирующих опухолях.

Для установления содержания общих кортикостероидов в плазме крови используют:

1) колориметрические методы, в основе которых лежат реакции – с фенилгидразином (наиболее специфичная), с 2,4‑дифенил­гидразином в кислом растворе, воостановление солями тетразолия, с гидразином изоникотиновой кислоты;

2) флюориметрические способы, которые базируются на свойстве стериодов флюоресцировать в растворах крепкой серной кислоты и этанола, причем 95 % всей флюоресценции анализируемой плазмы приходится на долю кортизола и кортикостерона.

В клинике изучается экскреция с мочой общих нейтральных 17-кетостероидов .

Следует иметь в виду, что источником образования 17‑КС является не только группа андрогенов, синтезируемых в коре надпочечников, но и половые гормоны. У мужчин , например, не менее 1/3 17‑КС, выделяемых с мочой, поступает за счет продукции половых желез и 2/3 – за счет биосинтеза в коре надпочечников. У женщин они в основном секретируются корой надпочечников.

Колориметрическое определение основано на взаимодействии 17-КС с метадинитробензолом в щелочной среде, что приводит к образованию комплексов фиолетовой или красно-фиолетовой окраски с максимумом поглощения света при длине волны 520 нм. Существует множество модификаций реакции Циммермана. [А.Г. Резников, 1980].

Моча
дети младше 5 лет 3,5 мкмоль/сутки
5–16 лет 3,5-35 мкмоль/сутки
мужчины 20–40 лет 17-49 мкмоль/сутки
женщины 20–40 лет 31 — 60 мкмоль/сутки
40 лет и более снижение выведения

Коэффициент пересчета: мкмоль/сутки × 0,288 = мг/сутки.

Показатели варьируют в зависимости от метода.

Необходимо помнить, что определение 17-КС у больных почечной недостаточностью имеет сомнительную диагностическую ценность.

Повышается выведение 17-КС при беременности, приеме АКТГ и анаболических стероидов, производных фенотиазина, мепробамата, пенициллина, крови наблюдается при синдроме Иценко-Кушинга, адрено-генитальном синдроме, андрогено-продуцирующей опухоли коры надпочечников, вирилизирующей опухоли коры надпочечников, опухоли яичек.

Снижение концентрации 17-КС в моче вызывает прием производных бензодиазепина и резерпина, может свидетельствовать о первичной недостаточности коры надпочечников (болезнь Аддисона), гипофункции гипофиза, гипотиреозе, повреждении паренхимы печени, кахексии.

Изучение содержания в крови и моче глюкокортикоидов – одно из широко применяемых гормональных исследований.

Основной гормон этой группы – кортизол (гидрокортизон) часто определяется самостоятельно или параллельно с АКТГ лигандными методами: радиоиммунными, иммуноферментными, конкурентного белкового связывания (с транскортином) с использованием стандартных наборов реактивов.

Содержание обоих гормонов в крови подчинено суточному ритму (максимум – 6-8 часов утра, минимум – поздние вечерние часы), при стрессе наблюдается выброс гормона независимо от времени суток.

В клинической лабораторной диагностике определяют группу 17‑оксикортикостероидов (17-ОКС) в моче и плазме крови. До 80% 17-ОКС в крови составляет кортизол . Кроме него, к 17-ОКС относят 17‑окси­кортикостерон, 17-окси-11-дегидрокортикостерон ( кортизон ), 17‑окси-11‑дезоксикортикостерон (соединение S Рейхштейна).

При определении 17-ОКС наиболее распространены колориметрические мeтоды, базирующиеся на реакции , 17-ОКС с фенилгидразином, которая приводит к образованию окрашенных соединений – гидразонов-хромогенов (метод Porter and Silver). Группа этих стероидов составляет основную часть метаболитов коры надпочечников (80-90%), экскретируемых с мочой, и включает также тетрагидропроизводные кортикостероидов. Эти соединения находятся в моче как в свободной, так и в связанной форме (коньюгаты с глюкуроновой, серной, фосфорной кислотами, липидами). Для освобождения кортикостероидов из связанных форм используют ферментативный или кислотный гидролиз. Наиболее специфичным считается ферментативный гидролиз β-гюкуронидазой.

Диагностически значимо возрастает содержание 17-ОКС в плазме и экскреция гормонов с мочой при болезни Иценко-Кушинга, аденоме и раке надпочечников, после хирургического вмешательства, при синдроме эктопической продукции АКТГ, тиреотоксикозе, ожирении, стрессе, тяжелой гипертензии, акромегалии. Снижение выявлено при болезни Аддисона (иногда полностью отсутствуют), гипопитуитаризме, гипотиреозе, андрогенитальном синдроме (врожденной гиперплазии надпочечников).

Для более полной характеристике работы коры надпочечников, особенно при лечении стероидными препаратами параллельно с исследованием 17-ОКС в плазме крови определяют 11-ОКС (гидрокортизон и кортикостерон). Наиболее известно флюорометрическое определение, основанное на способности неконьюгированных 11-ОКС вступать в реакцию с концентрированной или умеренно разбавленной серной кислотой с образованием флюоресцирующих продуктов.

Уровень этих гормонов возрастает к концу беременности, после хирургического вмешательства, при мышечных нагрузках, эмоциональных реакциях, гиперкортицизме. Снижается – при болезни Аддисона, вторичной надпочечниковой недостаточности, гипофункции гипофиза, инфекционном полиартрите, бронхиальной астме.

источник

Антиаллергическое и иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов

Влияние глюкокортикоидов (ГК) на воспаление

Глюкокортикоидные гормоны угнетают все основные фазы воспаления: альтерацию, экссудацию и пролиферацию. В этой связи существует много гипотез.

Наиболее приемлемы следующие:

1. ГК стабилизируют мембраны клеток и лизосом (мембраностабилизирующий эффект), ограничивая тем самым выход из них ферментов и, в результате, повреждение тканей (при воспалении, гипоксии, шоке, ожогах). ГК способствуют поддержанию целостности клеточной мембраны даже в присутствии токсинов, что снижает отечность клеток.

2. ГК усиливают синтез липомодулина – эндогенного ингибитора фосфолипазы А–2, угнетая этим ее активность. Фосфолипаза А–2 способствует мобилизации арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран и образованию метаболитов этой кислоты (простагландины и лейкотриены), которые играют ключевую роль в процессе воспаления.

Кроме того, ГК стимулируют синтез межклеточного вещества – гиалуроновой кислоты, понижающей проницаемость сосудистой стенки. Уменьшение экссудации связывают также со снижением секреции гистамина, а также с изменением чувствительности адренорецепторов к катехоламинам (адреналин). Тонус сосудов повышается, а проницаемость снижается.

Угнетение глюкокортикоидами пролиферации связывают со снижением синтеза белка и уменьшением поступления лейкоцитов в ткани. Происходит ограничение хемотаксиса, спонтанной миграции.

Таким образом, кортикостероиды не влияют на причину воспаления, поэтому их противовоспалительная активность неспецифична и наблюдается как при системном, так и при местном их применении.

ГК вызывают как абсолютную, так и относительную Т–лимфоцитопению, то есть угнетают клеточный иммунитет. ГК тормозят реакцию отторжения трансплантата, так как подавляют реакцию гиперчувствительности замедленного типа. При этом гормоны этой группы не изменяют выработку антител В–лимфоцитами, а также образование иммунных комплексов. ГК угнетают фагоцитоз и переваривающую функцию микрофагов и макрофагов. Кроме того, ГК повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам (пермиссивный эффект).

Читайте также:  Увеличение plt в анализе крови

Таким образом, учитывая то, что ГК обладают иммунодепрессивным влиянием, связанным с действием на различные этапы иммунного ответа, становится понятным, почему ГК повышают подверженность организма к различным бактериальным, грибковым, вирусным и паразитарным инфекциям.

Глюкокортикоидные гормоны вызывают быстрый лизис лимфоидной ткани и лимфопению на фоне общего лейкоцитоза. Происходит снижение числа эозинофилов.

Однако, в то же время, ГК способствуют повышению уровня тромбоцитов и эритроцитов.

Следует помнить, что помимо всех перечисленных эффектов ГК обладают еще одним чисто фармакологическим эффектом – они воспроизводят эффекты естественных гормонов при их дефиците в организме.

Показания к применению препаратов глюкокортикоидных гормонов:

1. Как средство заместительной терапии при надпочечниковой недостаточности (при болезни Аддисона, в комбинации с минералокортикоидами).

2. Как средство противовоспалительной терапии:

– при коллагенозах (диффузных заболеваниях соединительной ткани, например, ревматизм, ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева, системная красная волчанка). Обычно по этому показанию ГК назначают в комбинации с другими средствами при самых тяжелых случаях.

– при тяжелых формах гломерулонефрита;

– при тяжелых формах гепатита;

– при заболеваниях глаз воспалительной этиологии (интерстициальный кератит, конъюнктивиты, ириты, иридоциклиты, симпатическая офтальмия и т.д.);

– при заболеваниях кожи (воспалительные дерматозы, экзема, псориаз и др.).

3. Как средство противоаллергической терапии:

– при аутоиммунной гемолитической анемии, тромбоцитопении.

4. С целью снижения проницаемости сосудистой стенки, мембран вообще:

– при остром отеке мозга и легких;

– при токсических и токсикосептических формах пневмоний (особенно у детей);

– токсические, токсикосептические поражения ЖКТ стафилококковой и вирусной этиологии;

– при комплексной терапии шока (любого).

5. С целью влияния на систему крови:

– при анемиях, тромбоцитопениях;

– при лимфоидных лейкозах, лимфоме;

– для подавления реакции отторжения трансплантата при пересадке органов и тканей.

При всех показаниях следует помнить о том, что ГК не действуют на основные пусковые механизмы развития перечисленных патологий, а только подавляют симптоматику. В этой связи ГК – средства паллиативной (поддерживающей) терапии.

Дата добавления: 2014-01-04 ; Просмотров: 1241 ; Нарушение авторских прав? ;

Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет

источник

Глюкокортикоидные гормоны угнетают все основные фазы воспаления: альтерацию, экссудацию и пролиферацию. В этой связи существует много гипотез.

Наиболее приемлемы следующие :

1. Глюкокортикоиды стабилизируют мембраны клеток и лизосом (мембраностабилизирующий эффект), ограничивая тем самым выход из них ферментов и, в результате, повреждение тканей (при воспалении, гипоксии, шоке, ожогах). Глюкокортикоиды способствуют поддержанию целостности клеточной мембраны даже в присутствии токсинов, что снижает отечность клеток.

2. Глюкокортикоиды усиливают синтез липомодулина — эндогенного ингибитора фосфолипазы А-2, угнетая этим ее активность. Фосфолипаза А-2 способствует мобилизации арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран и образованию метаболитов этой кислоты (простагландины и лейкотриены), которые играют ключевую роль в процессе воспаления.

Кроме того, глюкокортикоиды стимулируют синтез межклеточного вещества — гиалуроновой кислоты, понижающей проницаемость сосудистой стенки. Уменьшение эксудации связывают также со снижением секреции гистамина, а также с изменением чувствительности адренорецепторов к катехоламинам (адреналин). Тонус сосудов повышается, а проницаемость снижается.

Угнетение глюкокортикоидами пролиферации связывают со снижением синтеза белка и уменьшением поступления лейкоцитов в ткани. Происходит ограничение хемотаксиса, спонтанной миграции.

Таким образом кортикостероиды не влияют на причину воспаления, поэтому их противовоспалительная активность неспецифична и наблюдается как при системном, так и при местном их применении.

АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКОЕ И ИММУНОДЕПРЕССИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

Глюкокортикоиды вызывают как абсолютную, так и относительную Т-лимфоцитопению, то есть угнетают клеточный иммунитет.

Глюкокортикоиды тормозят реакцию отторжения трансплантата, так как подавляют реакцию гиперчувствительности замедленного типа.

При этом гормоны этой группы не изменяют выработку антител В-лимфоцитами, а также образование иммунных комплексов.

Глюкокортикоиды угнетают фагоцитоз и переваривающую функцию микрофагов и макрофагов.

Кроме того, глюкокортикоиды повышают чувствительность адренорецеп

торов к катехоламинам (пермиссивный эффект).

Таким образом, учитывая то, что глюкокортикоиды обладают иммунодепрессивным влиянием, связанным с действием на различные этапы иммунного ответа, становится понятным, почему глюкокортикоиды повышают подверженность организма к различным бактериальным, грибковым, вирусным и паразитарным инфекциям.

ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ НА СИСТЕМУ КРОВИ

Глюкокортикоидные гормоны вызывают быстрый лизис лимфоидной ткани и лимфопению на фоне общего лейкоцитоза. Происходит снижение числа эозинофилов.

Однако, в то же время, глюкокортикоиды способствуют повышению уровня тромбоцитов и эритроцитов.

Следует помнить, что помимо всех перечисленных эффектов глюкокортикоиды обладают еще одним чисто фармакологическим эффектом — они воспроизводят эффекты естественных гормонов при их дефиците в организме.

Показания к применению препаратов глюкокортикоидных гормонов :

1. Как средство заместительной терапии при надпочечниковой недостаточности (при болезни Аддисона) в комбинации с минералокортикоидами).

2. Как средство противовоспалительной терапии :

— при коллагенозах (диффузных заболеваниях соединительной ткани, например, ревматизм, ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева, системная краснаяволчанка); Обычно по этому показанию глюкокортикоиды назначают в комбинации с другимим средствами при самых тяжелых случаях :

— при тяжелых формах гломерулонефрита;

— при тяжелых формах гепатита;

— при заболеваниях глаз воспалительной этиологии (интерстициальный кератит, конъюнктивиты, ириты, иридоциклиты, симпатическая офтальмия и т. д. );

— при заболеваниях кожи (воспалительные дерматозы, экзема, псориаз и др. ).

3. Как средство противоаллергической терапии :

— при аутоиммунной гемолитической анемии, тромбоцитопении.

4. С целью снижения проницаемости сосудистой стенки, мембран вообще :

— при остром отеке мозга и легких;

— при токсических и токсикосептических формах пневмоний (особенно у детей);

— токсичекие, токсикосептические поражения ЖКТ стафилококковой и вирусной этиологии;

— при комплексной терапии шока (любого).

5. С целью влияния на систему крови :

— при анемиях, тромбоцитопениях;

— при лимфоидных лейкозах, лимфоме;

— для подавления реакции отторжения трансплантата при пересадке органов и тканей.

При всех показаниях следует помнить о том, что глюкокортикоиды не действуют на основные пусковые механизмы развития перечисленных патологий, а только подавляют симптоматику. В этой связи глюкокортикоиды — средства паллиативной (поддерживающей) терапии.

источник

Смоленская государственная медицинская академия
Кафедра клинической фармакологии и антимикробной химиотерапии

Глюкокортикоидные препараты обладают разносторонним действием на организм, многие элементы которого до конца не выяснены. Высокая биологическая активность глюкокортикоидов позволяет использовать их в наиболее тяжелых клинических ситуациях. Нередко они включаются в комплекс экстренных мер помощи при неотложных состояниях. Тем не менее, многие аспекты применения глюкокортикоидов остаются спорными.

За последние годы проведено большое количество контролируемых клинических исследований эффективности и безопасности глюкокортикоидов при различных видах патологии. В настоящем руководстве обобщены результаты целого ряда таких работ, которые во многом способствовали уточнению терапевтической роли глюкокортикоидов при некоторых заболеваниях.

В руководстве с современных позиций рассматриваются общие принципы применения глюкокортикоидных препаратов, а также особенности их назначения при различных заболеваниях: ревматических, инфекционных, бронхиальной астме и других. Особое внимание уделено методам предупреждения нежелательных реакций, в частности, профилактике вторичной надпочечниковой недостаточности.

Специальный раздел посвящен широко распространенному в настоящее время местному применению глюкокортикоидов, который включает их ингаляционное, внутри- и околосуставное введение, использование в дерматологии, офтальмологии. Все включенные препараты зарегистрированы и разрешены для применения в России.

Руководство предназначено для врачей различных специальностей, фармакологов и студентов медицинских вузов.

Во втором издании в более конкретной форме представлена информация о применении глюкокортикоидов при инфекциях, детализирован механизм терапевтического действия дексаметазона при эндокардите, включены новые сведения по внутрисуставному введению глюкокортикоидов.

Глюкокортикоиды являются стероидными гормонами, которые вырабатываются в коре надпочечников. Данный термин относится также к полусинтетическим препаратам, таким как преднизолон, дексаметазон и другие, которые представляют собой производные гидрокортизона, наиболее активного природного глюкокортикоида.

В коре надпочечников синтезируются два глюкокортикоида: кортизон и гидрокортизон (кортизол). Кортизон — биологически неактивное соединение, которое в печени превращается в гидрокортизон. Оба природных глюкокортикоида обладают минералокортикоидной активностью, но более слабой, чем истинные минералокортикоиды.

Рисунок 1. Регуляция функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Контроль за продукцией глюкокортикоидов осуществляет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система. Ключевым органом в регуляции синтеза глюкокортикоидов является гипоталамус, который реагирует на два стимула: уровень гидрокортизона в плазме крови и стресс (рис. 1). При низком уровне глюкокортикоидов крови или стрессовом воздействии (травма, инфекция, физическое напряжение и другие) гипоталамус вырабатывает кортикотропин-рилизинг-фактор (кортиколиберин), который стимулирует выброс адренокортикотропный гормон (АКТГ) из гипофиза. Под действием АКТГ в надпочечниках синтезируются глюкокортикоиды и минералокортикоиды. При избытке глюкокортикоидов в крови гипоталамус прекращает продуцировать кортикотропин-рилизинг-фактор. Таким образом, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система функционирует по механизму отрицательной обратной связи.

У взрослого человека в обычных условиях в сутки вырабатывается 10-30 мг гидрокортизона, но при стрессе продукция его может возрастать до 250 мг. У детей суточная выработка гидрокортизона составляет около 12 мг/м 2 поверхности тела.

Выход глюкокортикоидов из надпочечников в кровь в течение суток происходит не равномерно, а в виде 8-12 импульсов, которые подчиняются циркадному ритму. Особенностью циркадного ритма глюкокортикоидов является то, что максимальная секреция гидрокортизона происходит в ранние утренние часы (6-8 часов) с резким ее снижением в вечерние и ночные часы.

После прохождения через мембрану клетки глюкокортикоиды в цитоплазме связываются со специфическим стероидным рецептором. Активированный комплекс «глюкокортикоид-рецептор» проникает в ядро клетки, соединяется с ДНК и стимулирует образование информационной РНК. В результате трансляции РНК на рибосомах синтезируются различные регуляторные белки. Одним из важнейших является липокортин, который ингибирует фермент фосфолипазу-А2 и, тем самым, подавляет синтез простагландинов и лейкотриенов, играющих ключевую роль в развитии воспалительной реакции.

Таким образом, для проявления полного эффекта глюкокортикоидов необходимо несколько часов. Максимум фармакологической активности глюкокортикоидов приходится на тот период времени, когда их пиковые концентрации в крови уже позади. Следует, однако, учитывать, что до конца механизм действия глюкокортикоидов не раскрыт.

Замедление выделения из организма натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в дистальном отделе почечных канальцев. Усиление выведения калия. Эти минералокортикоидные эффекты в большей степени присущи природным глюкокортикоидам (кортизону и гидрокортизону), в меньшей – полусинтетическим (преднизону, преднизолону, метилпреднизолону). У фторированных препаратов – триамцинолона, дексаметазона и бетаметазона – минералокортикоидная активность отсутствует.

Стимуляция глюконеогенеза в печени, уменьшение проницаемости мембран для глюкозы, гипергликемия, глюкозурия вплоть до развития стероидного диабета. Таким образом, глюкокортикоиды являются контринсулярными гормонами.

Угнетение синтеза белка, усиление процессов катаболизма, особенно в коже, в мышечной и костной тканях. Это проявляется похуданием, мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, стриями, кровоизлияниями, замедлением заживления ран. Как следствие распада белкового матрикса костей и гипокальциемии развивается остеопороз.

Перераспределение подкожной жировой клетчатки по кушингоидному типу вследствие того, что в тканях конечностей преобладает липолиз, а в тканях груди, шеи, лица, плечевого пояса – липогенез.

Глюкокортикоиды угнетают всасывание кальция в кишечнике, способствуют выходу кальция из костной ткани и усиливают его почечную экскрецию. В результате могут развиваться гипокальциемия и гиперкальциурия.

Глюкокортикоиды повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотензина-II. Они уменьшают проницаемость капилляров, поддерживают нормальный тонус артериол, сократимость миокарда. Недостаточность коры надпочечников характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол, слабой реакцией на адреналин. В сочетании с гиповолемией, вызванной дефицитом минералокортикоидов, эти изменения могут вести к сосудистому коллапсу.

Глюкокортикоиды угнетают все фазы воспаления, независимо от вызвавшей его причины. В их противовоспалительном действии играют роль многие факторы. Одним из ведущих является ингибирование фосфолипазы-А2 и связанное с этим нарушение образования простагландинов и лейкотриенов. Глюкокортикоиды стабилизируют клеточные мембраны, мембраны лизосом, уменьшают проницаемость капилляров, тормозят миграцию нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления и их фагоцитарную активность, угнетают пролиферацию фибробластов и синтез коллагена.

Глюкокортикоиды угнетают пролиферацию лимфоидной ткани и клеточный иммунитет, что лежит в основе их применения при пересадке органов и тканей. Глюкокортикоиды тормозят образование и нарушают кинетику Т-лимфоцитов (в большей степени Т-хелперов, чем Т-супрессоров), снижают их цитотоксическую активность. В-лимфоциты более устойчивы к действию глюкокортикоидов, но введение высоких доз метилпреднизолона ведет к снижению концентрации иммуноглобулинов, что связано с первоначальным усилением их катаболизма и последующим торможением синтеза. В то же время, у больных с иммунодефицитом Глюкокортикоиды снижают супрессорную активность лимфоцитов, восстанавливая тем самым уровень иммуноглобулинов. Глюкокортикоиды препятствуют взаимодействию иммуноглобулинов с тучными клетками, макрофагами, ингибируя высвобождение из них биологически активных веществ.

Читайте также:  Общий анализ крови палец завтракать

В последние годы выявлена способность глюкокортикоидов влиять на систему цитокинов, синтез которых моноцитами и макрофагами имеет важное значение для иммунорегуляции и развития воспаления. Глюкокортикоиды подавляют выработку так называемых «провоспалительных» цитокинов (интерлейкины 1, 6 и 8, фактор некроза опухолей), которые участвуют в механизмах иммунного ответа, влияя, в частности, на Т-клеточное распознавание антигенов. Этим цитокинам отводят большую роль в патогенезе ревматических заболеваний, бактериального менингита.

Глюкокортикоиды вызывают лимфоцитопению, моноцитопению и эозинопению. В то же время, они стимулируют образование эритроцитов и тромбоцитов.

При интерпретации анализа крови следует учитывать, что после приема даже одной дозы глюкокортикоидов отмечается снижение уровня лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов с одновременным развитием нейтрофильного лейкоцитоза и, возможно, небольшим сдвигом формулы влево. Число нейтрофилов в среднем повышается на 4000/мм 3 (1700-7500/мм 3 ). Максимум изменений в крови отмечается через 4-6 часов, восстановление исходного состояния — через 24 часа. После завершения длительного курса глюкокортикоидной терапии изменения картины крови сохраняются на протяжении 1-4 недель.

Отмечается угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обусловленное механизмом отрицательной обратной связи. Оно более выражено при длительном применении глюкокортикоидов и/или использовании препаратов, обладающих продолжительным действием.

Кроме того, глюкокортикоиды вызывают снижение выработки половых гормонов, которое является результатом прямого ингибирования их синтеза и уменьшения продукции лютеинизирующего гормона гипофиза. Уменьшение уровня половых гормонов рассматривается как один из факторов развития глюкокортикоидного остеопороза.

При приеме внутрь глюкокортикоиды всасываются быстро и практически полностью в верхних отделах тощей кишки. Максимальная концентрация в крови отмечается через 0,5-1,5 часа. Пища несколько замедляет скорость их всасывания, но не уменьшает его степень.

Инъекционные формы глюкокортикоидов выпускаются в виде различных эфиров. Наиболее распространенными являются сукцинаты, гемисукцинаты, фосфаты, ацетаты. Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы и при парентеральном введении обладают быстрым и относительно кратковременным действием. В неотложных ситуациях они являются препаратами выбора и вводятся внутривенно. При внутримышечном введении максимальный эффект развивается через 1-2 часа. Среди водорастворимых существуют и такие эфиры, которые представляют собой пролекарства, например, метилпреднизолона сулептанат. После внутривенного введения он быстро гидролизуется с высвобождением активного метилпреднизолона.

В то же время, ацетаты и ацетониды представляют собой мелкокристаллические суспензии, не растворимые в воде. Их действие развивается медленно (часы) и продолжается длительно (недели). Их вводят в суставы, суставные сумки и т. д. При внутримышечном введении водонерастворимые эфиры медленно всасываются с началом действия через 24-48 часов, максимумом — через 4-8 дней и продолжительностью действия до 4 недель. Нельзя вводить их внутривенно.

В плазме глюкокортикоиды связаны с белками — транскортином и альбумином. Причем, если природные глюкокортикоиды связываются с белком на 90%, то полусинтетические глюкокортикоиды – на 40-60%. Этим обусловлена более высокая концентрация в тканях полусинтетических глюкокортикоидов и их более высокая активность.

Глюкокортикоиды метаболизируются микросомальными ферментами печени с образованием неактивных метаболитов (глюкуронидов или сульфатов). Природные препараты метаболизируются быстрее, чем полусинтетические, и имеют менее длительный период полувыведения. Кортизон и преднизон вначале подвергаются пресистемному метаболизму, при котором происходит превращение их в активные метаболиты — гидрокортизон и преднизолон, соответственно. Фторированные глюкокортикоиды (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) метаболизируются медленнее, чем другие, и имеют в 2-3 раза больший период полувыведения.

Экскреция метаболитов осуществляется почками. При почечной недостаточности коррекция дозы не производится.

Глюкокортикоиды сравнивают с обоюдоострым мечом [1]. С одной стороны, они являются препаратами, обладающими мощной терапевтической активностью, которые позволяют быстро добиться положительной динамики состояния пациента, например, уменьшения болей при выраженном суставном синдроме, а с другой, — многочисленные нежелательные реакции являются причиной обращения к глюкокортикоидам тогда, когда исчерпаны возможности терапии другими лекарственными средствами.

При системной терапии глюкокортикоидов в фармакологических дозах нежелательные реакции могут включать изменения со стороны многих органов и систем (табл. 1). Риск их появления, как правило, повышается с увеличением доз и длительности применения глюкокортикоидов. В зависимости от частоты, условий возникновения и, следовательно, клинической значимости, нежелательные реакции, обусловленные системным применением глюкокортикоидов, подразделяются на несколько групп (табл. 2).

Современные методы применения глюкокортикоидов (альтернирующая терапия, пульс-терапия), их ингаляционное и внутрисуставное введение позволяют не только уменьшить частоту развития нежелательных реакций, но и повысить эффективность терапии. Однако при любой схеме терапии необходимо проводить контроль за нежелательными реакциями.

  1. Наблюдение за динамикой массы тела.
  2. Контроль артериального давления.
  3. Исследование сахара крови и мочи.
  4. Контроль электролитного состава плазмы. Для профилактики гипокалиемии, риск которой возрастает при сопутствующем применении диуретиков, назначают препараты калия.
  5. Контроль за состоянием желудочно-кишечного тракта. У больных с диспептическими явлениями для предупреждения язвообразования назначают антациды, однако их протективное действие твердо не доказано.
  6. Контроль за состоянием костно-мышечной системы. Длительный прием глюкокортикоидов в дозе >7,5 мг/день по преднизолону ведет к развитию остеопороза длинных трубчатых костей.

Наиболее выраженные изменения отмечаются в первые 6 месяцев, причем назначение препаратов через день (альтернирующая схема) не ослабляет костных поражений. Для профилактики и лечения рекомендуются препараты кальция, витамин Д, тиазидовые диуретики с одновременным ограничением потребления натрия, бифосфонаты, половые гормоны [2].

Особую настороженность следует проявлять в отношении наиболее опасного осложнения — асептического некроза костей. Необходимо предупреждать больных о возможности его развития. При появлении любых «новых» болей, особенно в плечевом, тазобедренном и коленном суставах, необходимо исключать асептический некроз кости.

  • Офтальмологическое обследование. Измерение внутриглазного давления и исследование с помощью щелевой лампы для выявления катаракты.
  • Контроль за развитием инфекционных осложнений.
  • Инфекционным осложнениям (бактериальным, вирусным, грибковым, паразитарным) особенно подвержены больные с исходными нарушениями иммунитета. При их развитии, помимо проведения специфической терапии, необходимо попытаться снизить дозы глюкокортикоидов или перевести больного на альтернирующую терапию.

    Бактериальные инфекции возникают наиболее часто. Проявляются, как правило, в форме пневмонии или септицемии. Основными возбудителями являются стафилококки и грам(-) бактерии кишечной группы. Это надо иметь в виду при выборе эмпирической антибактериальной терапии.

    Туберкулез. Больные с положительными туберкулиновыми реакциями подвержены риску развития тяжелой формы туберкулеза, поэтому при длительной терапии глюкокортикоидами они должны с профилактической целью получать изониазид.

    Вирусные инфекции. Применение глюкокортикоидов повышает риск диссеминации вирусных инфекций, отмечены случаи смерти от ветряной оспы и других герпетических инфекций. Поэтому при контакте с больным ветряной оспой или опоясывающим лишаем пациент, ранее не болевший ими, в течение 48 часов должен получить специфический иммуноглобулин. При развитии этих инфекций следует провести лечение ацикловиром внутривенно в течение 7 дней.

    Если курс терапии глюкокортикоидов превышает 2 недели, то у таких больных не рекомендуется применять живые вирусные вакцины.

    Таблица 1. Нежелательные реакции при использовании глюкокортикоидов

    Костно-мышечная система:
    — миопатия
    — остеопороз
    — патологические переломы
    — компрессионные переломы позвонков
    — асептический некроз головки бедренной кости
    Желудочно-кишечный тракт:
    — стероидные язвы желудка и кишечника
    — кровотечения, перфорации
    — ээофагит
    — диспепсия
    — панкреатит
    Кожа:
    — кровоизлеяния
    — угри
    — стрии
    — истончение кожи
    — атрофия кожи и подкожной клетчатки при в/м введении
    (наиболее опасно введение в дельтовидную мышцу)
    Эндокринная система:
    — задержка полового созревания
    — угнетение ГГНС *
    — замедление роста у детей
    — нарушение менструального цикла
    (вторичная аменорея)
    — стероидный диабет, манифестация латентного диабета
    Регенерация:
    — нарушение заживления ран
    Сердечно-сосудистая система:
    — гипертензия
    Центральная нервная система:
    — неустойчивое настроение
    — психоз
    — синдром псевдо опухоли мозга
    Водно-электролитный обмен:
    — задержка натрия и воды
    — гипокалиемия
    — отеки
    — гиперосмолярная кома
    Глаза:
    — глаукома
    — задняя субкапсулярная катаракта
    — экзофтальм
    Иммунитет:
    — «смазывание» клинической картины инфекций
    — активизация туберкулеза и иных инфекций
    Метаболические:
    — гипергликемия
    — гиперлипидемия
    — повышение аппетита
    — кушингоидный синдром
    — отрицательный азотистый баланс

    * ГГНС — гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая систма

    Таблица 2. Время и условия возникновения нежелательных реакций при использовании глюкокортикоидов (По Boumpas D.T. и соавт., 1993) [3]

    В начале лечения
    (как правило, невозможно избежать)
  • Нарушения сна
  • Эмоциональная лабильность
  • Повышение аппетита
  • Повышение массы тела
  • У больных, относящихся к группам риска, и при сопутствующем применении других препаратов
  • Гипертензия
  • Гипергликемия
    (вплоть до развития диабета)
  • Ульцерогенный эффект
  • Угревая сыпь
  • При поддерживающей или интенсивной терапии
    (риск снижается при использовании минимальных доз и щадящих режимов)
  • Кушингодный синдром
  • Угнетение ГГНС *
  • Инфекционные осложнения
  • Остеонекроз
  • Миопатия
  • Нарушение заживления ран
  • Поздние реакции
    (возможно, дозозависимые)
  • Остеопороз
  • Атрофия кожи катаракта
  • Атеросклероз
  • Задержка роста
  • Жировое перерождение печени
  • Редкие и непредсказуемые осложнения
  • Психоз
  • Синдром псевдоопухоли мозга
  • Глаукома
  • Эпидуральный липоматоз
  • Панкреатит
  • * ГГНС – гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система

    К наиболее тяжелым осложнениям терапии глюкокортикоидов, потенциально опасным для жизни, относится вторичная надпочечниковая недостаточность, которая является следствием угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при длительном применении глюкокортикоидов, особенно при несоблюдении принципов длительного их назначения.

    Доза. При приеме глюкокортикоидов в физиологических дозах (у взрослого 2,5-5 мг/сутки преднизолона или 10-30 мг/сутки гидрокортизона) угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы не происходит. Если используются более высокие дозы, то уже через 1-2 недели отмечается функциональное угнетение коры надпочечников, а в дальнейшем развивается ее атрофия. Причем, полное восстановление функции коры надпочечников при курсе глюкокортикоидов 2-3 недели происходит только через 6-12 месяцев.

    Длительность курса. При курсе глюкокортикоидов до 10 дней (в дозе не более 40 мг преднизолона в сутки) нет опасности значительного угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, при приеме глюкокортикоидов в течение нескольких недель может возникнуть атрофия коры надпочечников.

    Время приема. Необходимо учитывать циркадный ритм выработки глюкокортикоидов, поэтому опаснее давать 5 мг преднизолона вечером, чем 20 мг утром.

    Вид препарата. В наибольшей степени угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы отмечается при приеме фторированных глюкокортикоидов – триамцинолона, дексаметазона, бетаметазона, обладающих наиболее продолжительным действием.

    Тяжесть синдрома «отмены» зависит от степени сохранности функции коры надпочечников. В легких случаях у больных после отмены глюкокортикоидов появляются слабость, недомогание, быстрая утомляемость, потеря аппетита, мышечные боли, обострение основного заболевания, повышение температуры. В тяжелых случаях, особенно при больших стрессах, может развиться классический аддисонический криз, сопровождающийся рвотой, коллапсом, судорогами. Без введения глюкокортикоидов больные быстро погибают от острой сердечно-сосудистой недостаточности.

    1. За исключением неотложных состояний и специальных показаний применять глюкокортикоиды в соответствии с циркадным ритмом.
    2. Максимально широко использовать альтернирующую терапию.
    3. При курсе лечения более 10 дней отмену глюкокортикоидов производить с постепенным снижением их дозы. Режим отмены зависит от длительности приема глюкокортикоидов. При курсе от нескольких недель до нескольких месяцев допустимо снижение дозы на 2,5-5 мг преднизолона (или эквивалентное количество другого препарата) каждые 3-5 дней. При более продолжительном применении необходимо понижать дозу более медленно – на 2,5 мг каждые 1-3 недели. Особую осторожность следует соблюдать при снижении суточной дозы менее 10 мг (преднизолона).
    4. После отмены глюкокортикоидов, которые применялись на протяжении 2 недель и более, в течение 1,5-2 лет контролировать состояние больного при стрессовых ситуациях. При необходимости проводить защитную терапию глюкокортикоидами.

    Повышение активности глюкокортикоидов отмечается при сопутствующем назначении эритромицина (замедляет метаболизм глюкокортикоидов в печени), салицилатов (увеличение не связанной с белками фракции глюкокортикоидов), эстрогенов.

    Ослабление эффекта глюкокортикоидов наблюдается при параллельном приеме индукторов микросомальных ферментов печени – фенобарбитала, дифенина, рифампицина и других. Наряду с модификацией действия глюкокортикоидов под влиянием других лекарственных средств следует помнить, что глюкокортикоиды сами могут изменять активность ряда лекарств:

    • ослабляют действие антикоагулянтов, антидиабетических и антигипертензивных лекарственных средств;
    • усиливают действие теофиллина, симпатомиметиков, иммуносупрессантов, нестероидных противовоспалительных средств.

    Повышение активности глюкокортикоидов с возрастанием опасности развития нежелательных реакций отмечается при гипоальбуминемии, острых заболеваниях печени, гипотиреозе, повышении уровня эстрогенов.

    Читайте также:  Поджелудочная железа биохимический анализ крови

    Снижение активности глюкокортикоидов наблюдается при гипертиреозе.

    Существует три принципиально различных вида глюкокортикоидной терапии.

    Применение глюкокортикоидов при надпочечниковой недостаточности любой этиологии, когда используют физиологические дозы глюкокортикоидов. Для заместительной терапии хронической надпочечниковой недостаточности глюкокортикоиды могут применяться в течение всей жизни. При этом кортизон или гидрокортизон вводятся с учетом циркадного ритма – 2/3 дозы утром и 1/3 вечером. Другие глюкокортикоиды принимают один раз в день утром.

    Применение глюкокортикоидов при адреногенитальном синдроме в фармакологических (супрафизиологических) дозах, что ведет к подавлению секреции адренокортикотропного гормона и последующему снижению гиперсекреции андрогенов корой надпочечников. В этом случае только 1/3 суточной дозы кортизона или гидрокортизона дается утром, а 2/3 дозы вечером. Другим вариантом является назначение глюкокортикоидов равными дозами 3 раза в день.

    Представляет собой наиболее частый вариант использования глюкокортикоидов, которые при этом также назначают в фармакологических дозах. Фармакодинамическая терапия подразделяется на системную и местную. При системной терапии следует учитывать два принципиальных положения:

    • глюкокортикоиды назначают в расчете на их противовоспалительное, противоаллергическое, иммуносупрессивное, противошоковое и противорвотное действие;
    • при большинстве заболеваний глюкокортикоиды вызывают симптоматическое улучшение и не влияют на первопричину заболевания, то есть лечение глюкокортикоидными препаратами не является этиотропным.

    При проведении системной фармакодинамической терапии могут быть использованы различные пути введения и режимы дозирования глюкокортикоидов в зависимости от тяжести состояния больного (табл. 3).

    Таблица 3. Режимы дозирования глюкокортикоидов при системной фармакодинамической терапии (Applied Therapeutics, 1995) [8]

    Режим дозирования Показания Комментарий Эффективность Нежелательные реакции
    Внутрь, низкая доза
    ( 10 мг преднизолона),
    альтернирующая схема
    (через день)
    Заболевания легкой и средней тяжести; поддерживающая терапия Более редкое развитие нежелательных реакций (НР) меньшее подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы ++ +
    Умеренная/высокая доза один раз в день Контроль активности заболевания Хороший эффект при многих ревматических заболеваниях; меньше НР, чем при разделении на несколько приемов ++ ++
    Умеренная/высокая доза в несколько приемов Быстрый контроль активности заболевания Большой эффект, чем при однократном приеме эквивалентной дозы +++ +++
    «Мини-пульс»
    (100-200 мг преднизолона в течение 2-5 дней)
    Быстрый контроль активности тяжелого заболевания Более быстрый эффект; возможность последующего использования низкой поддерживающей дозы +++ ++
    Внутримышечно депо-глюкокортикоиды Ограниченное использование Временное улучшение состояния ++ ++
    Внутривенно пульс-терапия Неотложная терапия тяжелых, угрожающих жизни заболеваний Быстрый эффект; возможность последующего использования низкой поддерживающей дозы ++++ ++++

    Противопоказания для назначения глюкокортикоидов (табл. 4) являются только относительными и должны приниматься во внимание при планировании длительной терапии. В неотложных ситуациях глюкокортикоиды вводят без учета противопоказаний.

    Таблица 4. Относительные противопоказания к назначению глкокортикоидов.

    источник

    стимуляции процессов гликонеогенеза;

    нарушение скорости утилизации глюкозы тканями;

    транзиторная гипергликемия и глюкозурия;

    истощение инсулярного аппарата поджелудочной железы.

    увеличение содержания свободных аминокислот и продуктов азотистого обмена в плазме крови;

    стимуляция процессов гликонеогенеза;

    стимуляция синтеза альбуминов в печени и свободных аминокислот плазмы.

    липолитический эффект в подкожножировой клетчатке рук;

    липогенетическое действие с преимущественным отложением жира в передней брюшной стенке, межлопаточной области, на лице и шее;

    повышение содержания холестерина и липопротеидов в плазме крови;

    ускорение процесса превращения углеводов в жиры.

    подавление секреции антидиуретического гормона, увеличение скорости клубочковой фильтрации и стимуляция выделения натрия и воды из организма (при коротких курсах);

    стимуляция синтеза альдостерона и задержка натрия и жидкости, нарастание отечного синдрома (при длительном применении);

    увеличение содержания калия кальция в плазме крови, гипокалигистия;

    увеличение содержания кальция в плазме крови, гиперкальциурии;

    увеличивается содержание мочевины, мочевой кислоты в крови, мочекислый диатез.

    Влияние ГКС на функции других органов и систем, не отвечающих за формирование основного фармакологического ответа.

    Назначение ГКС приводит к повышению продукции соляной кислоты и пепсина в желудке.

    Влияние ГКС на эндокринные органы проявляется в угнетении секреции АКТГ и гонадотропина в передней доле гипофиза, снижении функции половых желез с развитием вторичной аменореи и бесплодия, подавлении секреции тиреоидных гормонов.

    ГКС в ЦНС могут повышать возбудимость корковых структур головного мозга и снижать судорожный порог. Оказывают у ряда больных эйфоризирующий эффект, а при определенных условиях вызывают развитие депрессии.

    ГКС оказывают действие на периферическую кровь.

    При приеме внутрь ГКС всасываются преимущественно в тонкой кишке. Всасывание происходит в проксимальном (75%) и дистальном (25%) отделах тонкой кишки.

    Кора надпочечников здорового взрослого человека под влиянием кортикотропина производит ежедневно 15-60 мг кортизола и 1-4 мг кортикостерона. Более 95% кортизола плазмы образует комплексы с белками плазмы, в основном, с кортикостероидсвязывающим альфа-глобулином (транскортином). Сродство гормона к транскортину очень высокое, однако, связывающая способность транскортина невелика и при повышении концентрации кортизола в плазме свыше 20 мкг/100 мл полностью исчерпывается. При этом перенос препарата осуществляется альбуминами плазмы (от 40 до 90% ГКС в плазме крови находятся в связанном с альбуминами состоянии). В тоже время физиологически активной является только несвязанная (свободная) фракция ГКС, которая и оказывает свое фармакологическое действие на клетки-мишени. Побочные эффекты у больных, получающих кортикостероиды, определяются количеством свободной фракции ГКС. Однако корреляция между периодом полувыведения и продолжительностью физиологического действия конкретного препарата ГКС отсутствует.

    ГКС классифицируются на препараты короткого, промежуточного и длительного действия в зависимости от продолжительности угнетения АКТГ после разовой дозы. В тоже время период полуэлиминации ГКС значительно короче: от 30 минут для кортизона и 60 минут для преднизолона до 300 минут для дексаметазона.

    Интересно, что максимум фармакологической активности ГКС приходится на тот период времени, когда их пиковые концентрации в крови уже позади. Так по данным фармакокинетических исследований пиковая концентрация преднизолона в плазме достигается через 1 – 3 часа, продолжительность полужизни составляет 2 – 3,5 часа, а максимальный биологический эффект развивается примерно 6 часов. Это дает основание полагать, что эффекты ГКС в большей степени зависят от индукции ими ферментативной активности внутри клетки, чем от прямого действия. Период противовоспалительной активности ГКС приблизительно равен длительности подавления ими гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси – ГГН (от 4 до 8 дней).

    В норме уровень кортизола начинает увеличиваться в 2 часа ночи с пиком в 8 часа утра и возвращается к базальному уровню к 12 часам дня. Симптомы РА (скованность, воспалительная активность) обычно уменьшаются через несколько часов после пробуждения на пике синтеза кортизола. До последнего времени считалось, что прием ГКС в утренние часы в меньшей степени угнетает синтез АКТГ и кортизола, чем в ночное и вечернее время. Недавно появились данные о том, что циркадное увеличение уровня ИЛ-6 также может ассоциироваться с нарастанием активности РА в утренние часы. Суточные колебания ИЛ-6 наблюдаются в норме и у больных РА. В норме пик концентрации ИЛ-6 наступает немного раньше, чем АКТГ и кортизола между 1 – 4 часами утра. Однако при РА пик ИЛ-6 запаздывает и наступает между 2 – 7 часами утра и концентрация ИЛ-6 существенно выше нормы. Поэтому назначение ГКС (5-7,5 мг) ночью (примерно в 2 часа ночи) более предпочтительно с точки зрения подавления секреции ИЛ-6 и ассоциируется с достоверно более выраженным снижением длительности утренней скованности, болей в суставах, индекса Лансбури, индекса Ричи.

    У нелеченных больных с активной формой РА также отмечается ослабление базального и кортикотропин-стимулированного синтеза кортизола. Более того, примерно у 10% больных РА выявляются признаки надпочечниковой недостаточности. Очевидно, что у этих больных можно ожидать более высокую эффективность низких доз ГКС, чем у больных без дефекта оси ГГН.

    Различная активность ГКС определяется также разной степенью связывания с белками плазмы. Так, большая часть природного кортизола находится в связанном состоянии, тогда как только 3% метилпреднизолона и менее 0,1% дексаметазона связывается с кортикостероидсвязывающим глобулином.

    Микросомальные ферменты печени метаболизируют ГКС до неактивных соединений, которые затем экскретируются почками. Метаболиты зкскретируются с мочей в виде глюкуронидов, сульфатов и неконъюгированных соединений. Реакции конъюгации происходят, главным образом, в печени и, в меньшей степени, в почках. Метаболизм в печени усиливается при гипертиреозе и индуцируется фенобарбиталом и эфедрином.Гипотиреоз, цирроз, сопутствующее лечение эритромицином ведет к снижению печеночного клиренса ГКС. У больных с печеночно-клеточной недостаточностью и низким уровнем альбумина в сыворотке в плазме концентрация свободной фракции преднизолона увеличивается, что способствует более быстрому развитию побочных эффектов. При беременности, напротив, уменьшается доля его свободной фракции.

    Некоторые фармакокинетические параметры глюкокортикостероидов

    источник

    Возможно вам знакомо драматичное утверждение: сахарный диабет может начаться из-за лекарств! Да, может. Не пугайтесь, речь не идёт о привычных типах диабета — СД1 и СД2. Некоторые лекарства действительно повышают уровень глюкозы крови. Сегодня мы поговорим о наиболее часто используемых лекарствах из этого ряда — глюкокортикоидах.

    Глюкокортикоиды (они же глюкокортикостероиды) — это гормоны надпочечников. Глюкокортикоиды нужны нашему организму для того, чтобы противостоять стрессу — не только эмоциональным потрясениям или нервной работе, но и стрессу при операциях, травмах, тяжелых инфекциях и не только. Кроме того, глюкокортикоиды могут:

    • Уменьшать воспаление;
    • Бороться с аллергией;
    • Подавлять активность иммунной системы.

    Благодаря этим свойствам глюкокортикоиды широко используются, а иногда и незаменимы:

    • При недостаточности надпочечников — низком уровне собственных гормонов;
    • При хронических воспалительных заболеваниях (например, при ревматоидном артрите и системной красной волчанке);
    • При аллергических реакциях (например, при бронхиальной астме или отеке Квинке);
    • При трансплантации органов и тканей;
    • При шоковых состояниях.

    В зависимости от заболевания, глюкокортикоиды применяют местно (глазные капли, ингаляторы, мази) или системно (таблетки, растворы для уколов), коротким курсом или постоянно. Глюкокортикоиды — очень эффективные лекарства, но при системном применении они имеют большое количество нежелательных эффектов. Остановимся на наиболее значимом для нас — повышении уровня сахара в крови.

    Мы уже выяснили, глюкокортикоиды — гормоны стресса. Гипогликемия, как вы понимаете, тоже стресс для организма, и глюкокортикоды купируют гипогликемию и повышают уровень сахара в крови. Это совершенно необходимый механизм, в норме работающий у каждого человека. При лечении глюкокортикоидами уровень гормонов превышает естественный для организма предел, и уровень глюкозы повышается почти в 50% случаев. При этом повышается резистентность тканей к инсулину, что напоминает нарушения обмена глюкозы при сахарном диабете 2 типа.

    Выделяют следующие факторы риска нарушения обмена глюкозы при лечении глюкокортикоидами:

    • Большая доза препарата;
    • Длительное лечение;
    • Пожилой возраст;
    • Избыточная масса тела и ожирение;
    • Нарушение толерантности к глюкозе;
    • Гестационный диабет в прошлом;
    • Сахарный диабет 2 типа у близких родственников.

    У людей с уже имеющимся сахарным диабетом даже при коротком курсе лечения глюкокортикоидами контроль уровня сахара обычно ухудшается. Но не стоит волноваться! Главное, скорректировать терапию с вашим лечащим доктором и сахара снова придут в норму.

    Глюкокортикоиды средней продолжительности действия (преднизолон, метилпреднизолон) повышают сахар в течение 4-8 часов после приема. Глюкокортикоиды длительного действия (дексаметазон, бетаметазон) могут поддерживать высокий уровень сахара до 24 часов. Повышение глюкозы крови соответствует дозе лекарства — чем больше доза, тем выше сахар.

    Конечно, людям с диабетом и факторами риска его развития очень важно контролировать уровень глюкозы крови во время лечения глюкокортикоидами. Если у вас нет диабета, то будет достаточно измерять уровень сахара 1 раз в день, желательно, перед обедом или ужином. Если диабет у вас уже есть, то нужно будет измерять сахар не менее 4 раз в день (и даже чаще при терапии инсулином!).

    При появлении диабета на фоне приёма глюкокортикоидов критерии постановки диагноза не отличаются от обычных: 7 ммоль/л и выше натощак и 11,1 ммоль/л и выше через 2 часа после еды. Если такие цифры были зайиксированы, необходимо будет начать сахароснижающее лечение.

    При завершении терапии глюкокортикоидами лекарственный сахарный диабет обычно проходит. Но при наличии факторов риска нарушение обмена глюкозы может сохраниться и перейти в сахарный диабет 2 типа.

    источник